Secreção de insulina basal e prandial

No tratamento do diabetes tipo 1, o grande desafio é mimetizar os dois padrões de secreção fisiológica de insulina pelo pâncreas normal. Para isso, dois tipos de insulina são necessários: um de ação mais lenta que imitaria a insulina basal e outra de ação mais rápida, que faria o papel da insulina prandial.

Terapia insulínica basal-bolus

A insulina basal é administrada de forma independente da refeição e a insulina prandial em “bolus” antes de cada refeição. Esse esquema da utilização de dois tipos de insulina é conhecido como basal-bolus.

A insulina de ação rápida também pode ser usada para reduzir os níveis de glicemia para valores menores quando há um grande aumento dos seus níveis (hiperglicemia). Essa é a insulina de correção, que vem para corrigir o pico de glicose, enquanto a dose de insulina prandial é utilizada para prevenir o pico pós-refeição.

Na hipoglicemia, o pâncreas deixa de secretar insulina (endógena). Em pessoas com diabetes que fazem uso de insulina exógena na forma de injeções, a queda dos níveis de glicose não tem ação sobre a quantidade de insulina circulante. A falta desse feedback  negativo (ausência da ação da insulina na hipoglicemia) é uma das complicações do tratamento no diabetes tipo 1 que foi minimizada com a chegada dos análogos de insulina.

Insulinas subcutâneas

A descoberta da insulina foi um marco na vida de vários pacientes diabéticos e um grande avanço na medicina. A história da descoberta da insulina por Banting e Best em 1921 está em um post especial.

De lá para cá, a produção de novos tipos de insulinas só vem avançando. Entretanto, o uso de insulinas modernas não é uma realidade para a maioria dos pacientes. Dessa forma, é necessário incluir nesse post as insulinas humanas também para diferenciá-las dos análogos.

Insulinas humanas

Insulina regular

A insulina regular tem a mesma estrutura da insulina produzida pelo pâncreas: seis monômeros em torno de um íon de zinco que formam juntos um hexâmero. . Ela surgiu da forma que conhecemos hoje por engenharia genética no final dos anos 70.

Quando administrada diretamente no sangue, os hexâmeros da insulina regular rapidamente se dissociam em monômeros, forma que interage imediatamente com o receptor de insulina para exercer sua ação de facilitar a entrada de glicose nas células.

Se administradas no tecido subcutâneo, os hexâmeros devem se dissociar em monômeros para então serem reabsorvidos pela corrente sanguínea. Essa necessidade de dissociação, faz com que haja um atraso no início de ação da insulina e um “desencontro” do pico de glicemia do alimento com o pico de ação de insulina, motivo pelo qual a insulina regular deve ser administrada pelo menos 30 minutos antes da refeição.

Insulina humana NPH (Neutral Protamin Hagedorn)

Em 1936, Hans Hagedorn e B. Norman Jensen descobriram que o efeito da insulina dos extratos de pâncreas animal poderia ser prolongado pela adição de uma substância chamada protamina, isolada do esperma de peixes, e misturada em proporções exatas com zinco e fenol. Essa mistura mantém o pH neutro e forma cristais que lentificam a absorção e prolonga o tempo de ação.  A insulina NPH tem esse nome como acrônimo de Neutral Protamine Hagedorn). Surgia assim uma insulina de ação mais lenta que é ainda é utilizada para mimetizar a insulina basal. Essa tecnologia foi utilizada depois para a insulina humana NPH.

Como principais limitações principais da insulina NPH, temos a grande variabilidade de sua ação, necessidade de lanches entre as refeições e a não cobertura das 24h por uma única dose diária. O risco de hipoglicemia noturna também é maior que com a insulina NPH que com as insulinas análogas.

Análogos de insulina

Nos últimos 20 anos, tomando como base as insulinas humanas, novas insulinas foram criadas por mudanças nas suas estruturas moleculares que modificam características com o tempo para o início ou a duração de ação, as chamadas insulinas análogas ou análogos de inulina. De semelhante modo às insulinas humanas, temos insulinas de ação rápida e de ação lenta (Fig 1).

Análogos de insulina de ação rápida

Disponíveis na década de 90, os análogos de insulina de ação rápida são modificações da molécula da insulina humana para que os hexâmeros se dissociem mais rapidamente em monômeros.

Insulina asparte, insulina lispro e glulisina

Os representantes da classe dos análogos de insulina de ação rápida são as insulinas asparte, insulina lispro e glulisina.

Essas insulinas, por terem um início de ação mais rápido e menor tempo de duração, “cobrem” de forma mais adequada o aumento da glicemia após uma refeição. Devido à essa característica, podem ser administradas de 15 minutos antes até imediatamente após a refeição, o que melhora a flexibilidade da administração e aumenta a satisfação do paciente com o seu tratamento.

Adicionalmente, há menor risco de hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia noturna quando se compara a utilização dos análogos de insulina rápida em comparação com a insulina regular.

Insulina asparte ultrarrápida

Em 2020, chegou ao Brasil a insulina asparte de ação ultrarrápida, comercializada sob o nome de insulina Fiasp. A nova insulina asparte tem de diferente a adição da vitamina B3 (nicotinamida) e o aminoácido L-arginina à molécula da antiga aspart (figura 1). Com isso, os monômeros dessa nova insulina se dissociam mais rapidamente que todas as insulinas anteriores. Isso permite que a sua administração de dois minutos antes da refeição, no momento da refeição ou até 20 minutos após.

Na Figura 2, temos o gráfico comparativo das concentrações no sangue dos diversos tipos de insulina prandiais.

As insulinas asparte e lispro são as de eleição para o sistema de infusão contínua ou bomba de insulina. Nesse tipo de terapia, pequenas doses de insulina de ação rápida são liberadas de forma contínua por um dispositivo para mimetizar a insulina basal, e quando necessário, doses maiores são administradas (bolus) para cobrir as refeições ou corrigir a hiperglicemia.

Análogos de insulina ação prolongada

Essas insulinas foram desenhadas para terem um tempo maior de ação e serem injetadas uma vez ao dia. Por terem menor variabilidade que a insulina NPH, os análogos de insulina conferem menor risco de hipoglicemia (notadamente, a hipoglicemia noturna).

Insulina glargina

Foi o primeiro análogo de insulina desenvolvido e uma das insulinas mais prescritas. No recipiente, o pH da solução de insulina é ácido. Quando administrada no tecido subcutâneo, que têm o pH neutro, a insulina forma agregados que vão lentamente liberam seus hexâmeros. A primeira apresentação disponível é a glargina U100 (100 unidades em 1ml de solução). Recentemente, foi lançada a insulina glargina U300 (300 unidades em 1ml de solução) que leva mais tempo que a insulina glargina U100 para liberar toda quantidade de insulina injetada, prolongando sua duração.

Insulina detemir

As modificações na estrutura molecular dessa insulina permitem a disposição da insulina em di-hexâmeros no local da injeção e a ligação a uma molécula de albumina na corrente sanguínea. Essas duas características conferem um prolongamento do tempo de ação da insulina detemir em relação ao da insulina NPH.

O tempo de ação médio da insulina detemir é de 21,5 horas. Uma proporção maior de pacientes precisará de duas doses de insulina para cobrir as necessidades basais diárias de insulina em comparação à insulina glargina. Entretanto, estudos que compararam pacientes usando duas doses de detemir versus uma dose de insulina glargina, demostraram menor risco de hipoglicemia noturna com a insulina detemir.

Insulina degludeca 

É um análogo de insulina mais recente. A insulina degludeca quando aplicada no subcutâneo, forma uma longa cadeia de hexâmeros (multi-hexâmeros) e ainda se liga à albumina. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, a insulina degludeca pode ter duração de ação de até 48h. Essa ação ultraprolongada permite que a insulina seja administrada uma vez ao dia em horários diferentes. Também foram observadas menores taxas de hipoglicemia noturna com a insulina degludeca quando comparada à insulina glargina.

As insulinas humanas e os análogos de insulina aspart, lispro e detemir podem ser utilizados na gravidez.

Os prós e contras do uso de análogos de insulina versus insulinas humanas

INSULINAS DE AÇÃO RÁPIDA

Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas

• Insulinas de longa duração
• Rápido início de ação
• Controle da glicose pós refeição
• Curta duração
• Menor risco de hipoglicemia diurna
• Não há necessidade de lanches
• Menor risco de hipoglicemia noturna
• Flexibilidade (injeções no horário da refeição)
• Uso de infusão subcutânea contínua (bomba de insulina)

Por terem menor risco de hipoglicemia. é uma estratégia para reversão da hipoglicemia sem sintomas de alerta.

Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas

• Custo
• Experiência clínica
• Acesso (disponibilidade no sistema público)

INSULINAS DE AÇÃO LENTA

Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas

• Duração da ação
• Sem pico de ação
• Variabilidade da resposta
• Menor risco de hipoglicemia
• Sem necessidade de lanches
• Menor risco de hipoglicemia noturna
• Maior flexibilidade
• Disponibilidade em formas concentradas

Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas

• Custo
• Experiência clínica
• Acesso (disponibilidade no sistema público)

Considerações finais

O desenvolvimento dos análogos de insulina e toda tecnologia hoje disponível para o tratamento do diabetes tipo 1 trouxe mais segurança ao tratamento através dos menores índices de hipoglicemia, maior flexibilidade e satisfação com o tratamento. Efeito positivo também foi observado em relação ao menor ganho de peso com a insulinoterapia. Vale a pena lembrar que o tipo de insulina, dispositivos, utilização de monitorização de glicose, sejam eles antigos ou modernos, por vezes não são suficientes para atingir o bom controle da glicemia. A educação em diabetes ainda persiste como um grande desafio, e sem dúvida é uma peça indispensável na conquista diária do bom controle da glicemia.

Referência

MATHIEU, C.; GILLARD, P.; BENHALIMA, K. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time. Nat Rev Endocrinol, Apr 2017. ISSN 1759-5037.

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