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Diabetes e hipoglicemia, Obesidade, vlcd

Perda de peso rápida e pedra na vesícula após cirurgia bariátrica e novas medicações para obesidade

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Já é muito conhecido o fato do aparecimento de pedras na vesícula depois de uma cirurgia bariátrica. Na verdade, toda perda de peso rápida pode predispor ao aparecimento de cálculo biliar ou colelitíase, que são os termos técnicos para pedra na vesícula. Nesse texto, vamos ver sobre risco, mecanismo, profilaxia e tratamento da formação dos cálculos biliares após uma perda de peso rápida.

Cálculo biliar após cirurgia bariátrica

Estima-se 30% dos pacientes que são submetidos à cirurgia bariátrica por by pass gástrico ou Y de Roux desenvolvam doença biliar por conta da perda ponderal rápida.

O que seria a perda de peso rápida? Para cirurgia bariatria uma perda de peso de 1,5kg/semana. Uma perda de peso expressiva, que seria correspondente à redução de 25% do peso corporal inicial, também se relaciona com a formação das pedras na vesícula (Ref.1).

Mas esse fenômeno não é exclusivo da cirurgia bariátrica. A formação de cálculo biliar é descrita com dietas muito restritivas, como as dietas de muito baixa caloria ou VLCD e com as “canetinhas emagrecedoras”. Em suma, qualquer método que faça perder peso de forma rápida pode levar ao aparecimento de pedra na vesícula.

Cálculo biliar após análogos de GLP1 (“canetas emagrecedoras”)

Nos últimos tempos, com introdução de novas medicações potentes para perda de peso, temos que ficar atentos igualmente à essa complicação. Esse assunto já foi estudado com análogos de GLP1 como a liraglutida e semaglutida, o famoso Ozempic. O risco de colelitíase ou doença biliar aumenta cerca de 37% com o uso dessas medicações e é maior com doses mais altas e tempo prolongado de uso (Ref. 2).

Uma metanálise bem recente com a tirzepatida (Mounjaro) mostrou aumento em torno de 50% de doenças da vesícula e vias biliares e 67% de colelitíase em pacientes com diabetes e obesidade. Não houve aumento da frequência de colecistite e pancreatite. (Ref. 3)

Vamos entender agora por que essas pedras se desenvolvem na vesícula.

Sais biliares e circulação entero-hepática

Todo endocrinologista adora uma fisiopatologia. Problemas da vesícula e vias biliares são tratadas mais pelos gastroenterologistas e cirurgiões do trato digestivo. Mas vamos lá:

Os bile armazenada na vesícula contém os sais biliares. Eles são como detergentes e emulsificam as gorduras da alimentação para serem absorvidas no intestino (Fig 1).

Figura 1. Ação dos ácidos biliares

Formação dos sais biliares e formação de cálculos – fisiopatologia

Os ácidos biliares fazem uma volta e retornam para o mesmo lugar, ele são produzidos no fígado, armazenados na vesícula e para o fígado voltam através da circulação entero-hepática (Figura 2).

Figura 2. Circulação entero-hepática

Os ácidos biliares são sintetizados a partir do colesterol formando os sais biliares primários através de reações de hidroxilação. No fígado, os ácidos biliares primários são conjugados com aminoácidos taurina e glicina, formando os ácidos biliares conjugados, que são os sais biliares propriamente ditos (seta verde) (Figura 3).

Os sais biliares são armazenados na vesícula como bile e secretados durante uma alimentação. Cerca de 95% dos sais biliares são absorvidos no íleo terminal. Uma parte dos ácidos biliares primários não é absorvida, sofre ação de bactérias no intestino formando os ácidos biliares secundários (seta marrom), que são absorvidos no intestino (Figura 3)

Figura 3. Formação dos sais biliares.

As concentrações de colesterol, ácidos biliares e fosfolípides devem estar equilibradas na bile. Se houver concentração relativa maior de colesterol, pode haver formação de pedras dessa substância dentro da vesícula causando obstrução e inflamação da vesícula (colecistite). Aproximadamente, 80% das pedras na vesícula são compostas por colesterol.

perda de peso rápida e formação de pedras na vesícula – mecanismos

A obesidade por si só já é fator de risco para colelitíase. No emagrecimento rápido, há mobilização de grande quantidade de colesterol a partir do tecido gorduroso. Além disso, dietas muito pobres em gorduras e jejum prolongado podem não estimular a contração da vesícula. A vesícula estagnada por muito tempo, pode predispor à formação de cálculos biliares.

Além da perda de peso rápida, os análogos de GLP1 (liraglutida e semaglutida) e duais (tirzepatida) podem estar associados à formação de cálculos biliares pois inibem também a motilidade e retardam o esvaziamento da vesícula por suprimirem a secreção de colecistoquinina, hormônio intestinal liberado após uma refeição que estimula a contração da vesícula.

Perda de peso rápida e formação de pedras na vesícula – complicações

A pedra pode ficar na vesícula e inflamá-la (colecistite crônica ou aguda). Pode ainda migrar pelas vias biliares e obstruir o ducto que transporta a bile (coledocolitíase) ou o ducto em comum que leva bile e suco pancreático, podendo causar, respectivamente, problemas graves como inflamações vias biliares (colangite) e pancreatite pelo refluxo dos sais biliares causado pela obstrução da pedra. Todas essas complicações são graves e tratadas como emergências médicas, muitas vezes cirurgicamente (Figura 4).

Figura 4. Complicações dos cálculos biliares.

Para prevenção de formação de cálculos biliares após cirurgia bariátrica, usa-se o ácido ursodesoxicólico ou ursodiol (UDCA). Essa substância foi primeiro identificada na bile de ursos polares, mas é também produzida por humanos através da ação de bactérias do intestino (ácido biliar secundário).

A ingestão de ursodiol reduz a absorção do colesterol no intestino e a saturação de colesterol na bile. Na prática clínica é usado como método não-cirúrgico para dissolução de cálculos biliares de colesterol.

Profilaxia e tratamento dos cálculos biliares após cirurgia bariátrica

Uma das práticas é fazer ao mesmo tempo a cirurgia bariátrica e retirar a vesícula de forma profilática, mesmo sem haver pedra no seu interior. Outro método é ficar vigilante quanto ao aparecimento dessa complicação e agir posteriormente se houver aparecimento das pedras ou sintomas sugestivos.

Se o paciente já tem pedra na vesícula ou tem muito risco de tê-la, a vesícula é geralmente retirada no mesmo tempo cirúrgico da cirurgia bariátrica.

Uso do ursodiol

Na bula, para dissolução de cálculos não radiopacos (de colesterol) e bile espessa (lama biliar) a posologia média é de 5 a 10 mg/kg/dia de ursodiol por via oral. Já para profilaxia da formação dos cálculos biliares, a posologia média de ursodiol fica entre 300 e 600 mg (após e durante as refeições e à noite) por um período de 4 a 6 meses, podendo chegar a 1 ano ou mais. Diarreia é o principal efeito colateral (Ref.4).

Abaixo, um diagrama de sugestão de manejo dos cálculos biliares após cirurgia bariátrica.

Sugestão de manejo dos cálculos biliares na cirurgia bariátrica (Modificado de Ref 1).

Considerações finais

A formação de pedra na vesícula pode ocorrer com qualquer método de emagrecimento que leve à perda de peso rápida. Com a cirurgia bariátrica, essa complicação é já bem conhecida e existe a recomendação de profilaxia desses cálculos na fase nos primeiros meses do pós-cirúrgico.

Os análogos de GLP1 e, principalmente, os análogos duais de GLP1/GIP levam à perda de peso significativa, semelhante ao que promove a cirurgia bariátrica. Pergunto-me se não seria o caso de adotarmos a profilaxia para formação de cálculos na vesícula semelhante ao que é feito na cirurgia bariátrica.

Qual a opinião de vocês?

Referências

  1. Ribeiro MA Jr, Tebar GK, Niero HB, Pacheco LS. Biliary complications associated with weight loss, cholelithiasis and choledocholithiasis. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2024 Jul 5;15(4):95647. doi: 10.4292/wjgpt.v15.i4.95647. PMID: 38983103; PMCID: PMC11229836.
  2. He L, Wang J, Ping F, Yang N, Huang J, Li Y, Xu L, Li W, Zhang H. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):513-519. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.0338. PMID: 35344001; PMCID: PMC8961394.
  3. Gong J, Gao F, Jiang K, Xie Q, Zhao X, Lei Z. Risk of biliary diseases in patients with type 2 diabetes or obesity treated with tirzepatide: A meta-analysis. J Diabetes Investig. 2025 Jan;16(1):83-92. doi: 10.1111/jdi.14340. Epub 2024 Nov 21. PMID: 39569606; PMCID: PMC11693576.
  4. Bula ursodiol (ursacol®)

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Diabetes e hipoglicemia

Deficiência de vitamina B12 e metformina

2 Comentários

Desde a década de 60 a metformina é utilizada para o tratamento do diabetes tipo 2. Hoje em dia, além do diabetes tipo 2, também temos seu uso na pré-diabetes, Síndrome dos Ovários Policísticos e outras condições relacionadas à resistência à insulina. Uma das preocupações é a deficiência de vitamina B12 com o uso da metformina, assunto que veremos nesse texto.

Existe uma associação com deficiência de vitamina B12 em estudos observacionais, que verificaram que pessoas em uso de metformina em longo prazo tinham mais deficiência dessa vitamina.

A vitamina B12 vem de fontes alimentares de origem animal, tais como carnes vermelhas, aves, peixes, leites e derivados e ovos. Por esse motivo, é fundamental que pessoas veganas suplementem essa vitamina.

Metabolismo da vitamina B12

A vitamina B12 é liberada das fontes alimentares animais pela ação do ambiente ácido do estômago, onde logo é ligada a haptocorrina. A haptocorrina é produzida pelas glândulas salivares e protegem a B12 da degradação do ácido estomacal. Mais adiante, no duodeno, a mudança de pH degrada a haptocorrina e libera a B12, que é mais uma vez ligada a outro composto, o fator intrínseco (FI), produzido pelas células do estômago. O complexo vitamina B12- FI se liga ao receptor de cubilina no íleo e é absorvido e passa depois para corrente sanguínea.

No sangue, a vitamina B12 é carreada pela transcobalamina para ser distribuída nos diversos tecidos do corpo. A vitamina B12 é estocada em sua grande parte do fígado e alguma quantidade de vitamina B12 é secretada na bile, participando da circulação entero-hepática. (figura 1)

Metabolismo da vitamina B12. Modificado de Ref 3

A vitamina B12 sempre precisa de uma carona para entrar no sangue e nas células.

Dentro das células, a vitamina B12 e o ácido fólico são necessários, em sequência, para a formação da timidina, essencial para a síntese e reparação do DNA. Na primeira etapa, a vitamina B12 é necessária para formação de metionina e produz como composto intermediário a homocisteína (ciclo da metionina). O tetrahidrofolato (THF, H4-folato) produzido no ciclo do folato é convertido em intermediários que são utilizados nas bases pirimídicas do DNA. (figura 2).

Figura 2. Metabolismo intracelular da vitamina B12

Dessa forma, a deficiência de vitamina B12 leva ao acúmulo de homocisteína, problemas na síntese do DNA e anormalidades hematológicas (neutrófilos hipersegmentados e anemia megaloblástica).

A vitamina B12 também é cofator para enzima metilmalonil -CoA mutase, que catalisa a conversão de metilmalonil CoA para succinil CoA na mitocôndria. Assim sendo, há também o aumento do ácido metilmalônico (AMM) na deficiência de vitamina B12. 

Deve-se considerar, entretanto, que os níveis no sangue da vitamina B12 podem não corresponder aos seus níveis intracelulares. Por isso, há a sugestão de associar a dosagem da vitamina B12 sérica com um marcador funcional (intracelular) que seriam a homocisteína ou AMM no sangue. Esses últimos marcadores podem ser solicitados em pacientes com nível sérico normal-baixo de vitamina B12 ou suspeita clínica de deficiência. 

Vale ressaltar que a AMM e homocisteína também podem estar aumentados na deficiência de folato e na doença renal crônica. 

O aumento de homocisteína e AMM parece contribuir para lesão nervosa na neuropatia por dano à mielina, a bainha que recobre o nervo, e pode simular o quadro de neuropatia diabética. Outros problemas neurológicos que podem estar relacionados à deficiência de B12 são de alteração da cognição, alterações visuais, auditivas e demência. 

Evidências científicas da deficiência de vitamina B12 e metformina

Em relação à deficiência de vitamina B12, os estudos que avaliaram essa associação observacionais, revisões sistemáticas e metanálise. Não há estudos randomizados, placebo-controlados desenhados especificamente para ver essa associação.  

A prevalência através dos estudos é bastante variável, de 6 – 50%, sendo maiores em indivíduos idosos.

Shivapasad e colaboradores fizeram um estudo observacional, prospectivo em que avaliaram a combinação da dose de metformina e seu tempo de uso com a deficiência de vitamina B12. Eles encontraram níveis de vitamina B12 < 200 pg/mL em 24,5% e entre 200 – 300 pg/mL em 34,5% dos usuários de metformina, respectivamente. Essas porcentagens foram maiores quando comparadas aos que não usavam metformina (17,3% e 22,6%, respectivamente)

Para quantificar o uso da metformina, os autores definiram o “metformin usage index” MUI – índice de uso de metformina, que seria o produto da dose diária x anos de uso/1000.

Se, por exemplo um paciente fez uso de 1500mg de metformina por 5anos, o seu MUI é de 7,5. Pacientes com MUI > 5 têm maior risco de deficiência.

Em 2021, a Associação Americana de Diabetes recomendou considerar a avaliação da vitamina B12 em pacientes em uso de metformina em longo prazo, incluindo aqueles com pré-diabetes, neuropatia diabética ou anemia. Essa recomendação é derivada de uma subanálise do DPPOS de 2016. 

O DPPOS já foi comentado nesse blog quando falei do pré-diabetes. Da conclusão desse subanálise, os pesquisadores acharam uma frequência significativamente maior de deficiência (≤ 203 pg/mL) de vitamina B12 no grupo de metformina quando comparada a placebo: 4,3% versus x 2,3%, respectivamente.

Cerca de 50% dos pacientes com níveis baixos de vitamina B12 tinham altos níveis de homocisteína, sugerindo deficiência dessa vitamina nos tecidos. Os valores limítrofes de vitamina B12 (≤ 298 pg/mL) foram frequentes em usuários de metformina aos 5 anos de estudo (19,1 vs. 9,5%) e aos 13 anos (20,3 vs. 15,6%) quando comparados a quem não fazia uso de metformina.

Os pacientes com maior risco de desenvolverem deficiência de vitamina B12 em uso de metformina foram aqueles que fizeram uso da medicação por mais de 5 anos e que tinham mais de 65 anos de idade.

Os Inibidores da bomba de prótons (“prazóis”), tais como pantoprazol, omeprazol e correlatos também foram associados à deficiência de vitamina B12. 

Recomendações rastreamento de vitamina B12 em usuários de metformina

Infante e colaboradores sugerem o rastreamento da deficiência de vitamina B12 em usuários de metformina nas seguintes situações:

Rastreamento da deficiência de B12 em pacientes em uso de metformina

  1. Forte suspeita clínica de vitamina B12
  2. Presença de neuropatia diabética somática ou autonômica 
  3. Tratamento com metformina > 5 anos 
  4. Exposição cumulativa de metformina definida por MUI > 5 (índice de uso da metformina equivalente a 1000mg por mais de 5 anos)
  5. Metformina > ou = 1500mg por pelo menos 6 meses 
  6. Uso concomitante de inibidor de bomba > 1 ano 
  7. Presença de fator de risco ou comorbidade para deficiência de B12 (cirurgia bariátrica, veganismo)

Reposição de vitamina B12

Até o momento, não há consenso para qual nível de vitamina B12 é considerado deficiência. 

Em alguns laboratórios e os estudos mencionados anteriormente, usam os valores de referência encontrados:

Normal: maior que 300 ng/L
Limítrofe: de 190 até 300 ng/L
Deficiente: menor que 190 ng/L

A unidade ng/mL corresponde é a mesma que pg/mL.
Alguns laboratórios podem liberar o resultado em pmol/L. Tem que fazer a conversão das medidas para pg/mL ou ng/L.

Considerar a dosagem de homocisteína e AMM quando forte suspeita clínica.

As necessidades diárias para adultos e mulheres não grávidas da vitamina B12 é  2,4mcg/dia. As vias de reposição da vitamina B12 são as vias oral, intramuscular e sublingual na forma de cianocobalamina, hidroxicobalamina, metilcobalamina. Como há uma hipótese que a metformina prejudique a absorção de vitamina B12, sugere-se a via intramuscular ou sublingual. Se usada a dose oral, aconselha-se que seja em altas doses.

Considerações finais

Realmente, os textos que falam de deficiência de vitamina B12 não são padronizados. Para escrever esse texto, encontrei dificuldades além dos valores de corte, também unidades de medida, já que não são as mesmas entre os artigos que eu consultei.

Os esquemas de tratamento também são diversos. Embora dolorosa, particularmente, acho interessante a via intramuscular para reposição da vitamina B12.

Em pacientes com uso prolongado de metformina, com anemia ou queixas neurológicas, a dosagem de vitamina B12 é necessária.

A avaliação individual é sempre necessária. Converse com o seu médico para avaliar a necessidade de dosagem e reposição de vitamina B12.

Referências

  1. Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021 Jul 15;12(7):916-931. doi: 10.4239/wjd.v12.i7.916. PMID: 34326945; PMCID: PMC8311483.
  3. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, Bray GA, Schade DS, Temprosa MG, White NH, Crandall JP; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Apr;101(4):1754-61. doi: 10.1210/jc.2015-3754. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26900641; PMCID:PMC4880159.
  5. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, Miller JW, Molloy AM, Nexo E, Stabler S, Toh BH, Ueland PM, Yajnik C. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jun 29;3:17040. doi: 10.1038/nrdp.2017.40. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2017 Jul 20;3:17054. doi: 10.1038/nrdp.2017.54. PMID: 28660890.
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Relação cintura-altura para avaliar risco cardiovascular da obesidade

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Esqueça, em parte, a balança e se concentre na fita métrica! Novidades vindas do Reino Unido podem mudar a classificação da obesidade.


A gente sabe que o índice de massa corporal é falho em dizer se a pessoa tem muita gordura ou músculo, quando a gente analisa apenas o peso e altura.

Também, já é bem consolidado que a gordura abdominal é a grande vilã para os distúrbios metabólicos tão conhecidos para várias doenças que tem como base a resistência insulínica, tais como síndrome metabólica, diabetes tipo 2, dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, esteatose hepática, síndrome de ovários policísticos, que são doenças que elevam o risco cardiovascular.

A sugestão do National Institute for Health Care Excellence (NICE), que é um agência de saúde europeia muito importante, recomenda que em lugar do índice de massa corpórea, a gente use a relação da cintura com a altura para classificar da obesidade. Nesse caso, a obesidade central.

Relação cintura-altura ou cintura-estatura

Dividindo-se a circunferência da cintura pela altura, teríamos a relação cintura-altura (ou cintura-estatura) e as seguintes classificações:


– 0,4 a 0,49 – adiposidade central saudável
– 0,5 a 0,59 – adiposidade central elevada
– 0,6 ou mais – adiposidade central alta


A partir de 0,5 teríamos aumento do risco para doenças das que eu falei anteriormente e do risco cardiovascular. O lema é “manter esse índice abaixo de 0,5”.

O legal é que pode ser utilizada em homens e mulheres, de qualquer etnia e em adultos musculosos.

A cintura que é o meio do caminho entre a última costela e o topo do osso do quadril ou crista ilíaca, o topo do osso do quadril.

E você, o que achou dessa proposta? Eu curti!

Referência

Obesity: identification, assessment and management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2023 Jul 26. (NICE Guideline, No. 189.) Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK588750/

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