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Outros tipos de hiperparatireoidismo

HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO E TERCIÁRIO

O hiperparatireoidismo primário, discutido em mais detalhes no post anterior, é caracterizado pelo aumento de uma ou mais glândulas paratireoides de forma autônoma, que leva a produção excessiva de hormônio paratireoidiano ou PTH. Geralmente é causado por um tumor benigno de uma das quatro paratireoides.

O evento inaugural das alterações osteometabólicas é o aumento do PTH e o consequente aumento de cálcio no sangue (hipercalcemia). O assunto principal desse texto é sobre os outros dois tipos de hiperparatireoidismo: secundário e terciário.

No hiperpartireoidismo secundário não há tumor, mas sim um aumento das células da paratireoide (hiperplasia). A principal causa de hiperparatireoidismo secundário observada nos consultórios em geral é a deficiência da vitamina D, diagnosticada pela 25(OH)D no sangue. O resultado da deficiência de vitamina D, cálcio e fósforo leva a um quadro clínico que pode simular a osteoporose: a osteomalácia. O restabelecimento dos níveis de vitamina D normaliza os níveis de PTH no hiperparatireoidismo associada a essa deficiência vitamínica. A vitamina D e suas controvérsias são assuntos de outras postagens desse blog, tema interessante que os convido a visitar ou revisitar. Um segundo mecanismo clássico do hiperparatireoidismo secundário é de da perda da função renal, que ainda não foi abordado anteriormente de forma mais detalhada e será objeto dos próximos parágrafos.

O declínio progressivo da função renal resulta em distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO – DRC). Inicialmente, há redução da filtração renal de fósforo com tendência com retenção e tendência a seu acúmulo no organismo. Para compensar, ocorre aumento de uma outra substância chamada fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23), hormônio produzido no tecido ósseo, que estimula a excreção de fósforo na urina (efeito fosfatúrico). Esse mecanismo compensatório é suficiente até certo um certo ponto, quando deixa de ser suficiente, ocorre aumento das concentrações de fósforo no sangue.

O rim é também o órgão responsável pela síntese da vitamina D ativa, o calcitriol ou 1,25(OH0)2D. A deficiência de vitamina D ativa leva a redução da absorção de cálcio pelo intestino e estimula também a secreção de PTH na tentativa de compensar a queda de cálcio. A hipovitaminose D, refletida por baixos níveis de 25(OH)D também piora a progressão do hiperparatireoidismo na doença renal.

Em conjunto: o aumento do fósforo, a queda do cálcio e a deficiência de vitamina D presentes na doença renal crônica levam ao crescimento das paratireoides, podendo uma parcela das células dessas glândulas não responder mais aos comandos que normalmente inibiriam a secreção, comportando-se de forma autônoma de forma similar ao hiperparatireoidismo primário, quadro denominado hiperparatireoidismo terciário. Ambos os tipos resultam no aumento do cálcio, mas no primeiro há redução do fósforo e no último há aumento do fósforo no sangue.

A combinação de cálcio e fósforo altos no hipertireoidismo terciário pode levar a calcificação extraesqueléticas, tais como partes moles (músculos e tendões), válvulas cardíacas e vasos sanguíneos. No hiperparatireoidismo decorrente a DRC observa-se elevações expressivas dos níveis de PHT, chegando a valores maiores de PHT intacto maiores 300 pg/mL.

Em conjunto: o aumento do fósforo, a queda do cálcio e a deficiência de vitamina D presentes na doença renal crônica levam ao hiperparatireoidismo
Hiperparatireoidismo secundário na doença renal crônica

Deve-se deixar claro, entretanto, que não há evolução do hiperparatireoidismo primário para o secundário e assim por diante; a nomenclatura denota se o problema é da própria glândula (primário) ou é consequência de outros fatores (secundário). Apenas o terciário é precedido pelo hiperparatireoidismo secundário prolongado. Abaixo, um quadro para diagnóstico diferencial do aumento do PTH, lembrando que ainda existem outras causas de aumento do PTH, como síndromes genéticas mais raras.

diagnóstico diferencial dos difererentes tipos de hiperparatireoidismo
Diagnóstico diferencial dos diferentes tipos de hipoparatireoidismo. Cr – creatinina

QUADRO CLÍNICO

O quadro clínico resultante do distúrbio mineral e ósseo inclui dores ósseas e articulares, dores e fraqueza musculares, deformidades de partes moles, calcificações de partes moles e ruptura de tendões, principalmente em pacientes com longa duração de doença. Por isso, pacientes com DRC apresentam um maior risco de fratura e problemas cardiovasculares quando comparados a população geral.

EXAMES COMPLEMENTARES

Laboratoriais – dosagem de cálcio, fósforo, PTH e creatinina sérica (para avaliação da função renal). Outros exames e cálculos podem ser necessários para o quadro renal.

Radiografias dos ossos e densitometria óssea – avalia as alterações decorrentes do hiperparatireoidismo no osso e calcificações extraesqueléticas

Exames localizatórios das paratireoides – ultrassonografia, cintilografia ou tomografia devem ser consideradas apenas para programação cirúrgica

Ecocardiograma e radiografia lateral de abdome – válidos para detectar calcificações extraesquelética, incluindo vasos, válvulas cardíacas e miocárdio.

Biópsia óssea – realizada na crista ilíaca, é o exame padrão-ouro para diagnóstico de doença óssea, mas por ser um método invasivo, sendo indicada apenas em casos selecionados.

TRATAMENTO

O tratamento vai depender da fase da doença e inclui medidas para redução do aporte de fósforo na dieta, adequação da diálise, quelantes do fósforo por via oral (substâncias que “sequestram” o fósforo e não deixam que seja absorvidos pelo intestino), podendo ser a base de cálcio.

Se o cálcio e estiver alto ou houver evidência de calcificação extraesqueléticas, não é adequado usar cálcio oral para sequestrar o fósforo no intestino. A medicação quelante chamada sevelamer, um polímero que não contem cálcio, pode ser usada para essa finalidade. Em bula, a medicação é só aprovada em pacientes em hemodiálise.

Os estoques de vitamina D, 25(0H)D devem ser mantidos em níveis iguais ou superiores a 30ng/mL, a menos que haja hipercalcemia (aumento do cálcio no sangue). A reposição é feita com colecalciferol.

O calcitriol, o paracalcitrol e medicações que simulam o cálcio (calcimiméticos) podem ser utilizados com objetivo de diminuir a secreção de PTH.

O calcitriol é considerado quando as medidas anteriores não foram suficientes para diminuir os níveis de PTH.

Ativadores seletivos dos receptores de vitamina D (paricalcitol) – é efetivo em reduzir o PTH sem aumento significativo da calcemia. Utilizado por via parenteral em pacientes em tratamento dialítico.

O cinacalcete é uma medicação que atua no receptor de cálcio das células da paratireoide simulando o cálcio (calcimimético), sendo utilizado quando não há controle dos níveis de PTH com as medidas iniciais ou quando há hipercalcemia.

Quando todas as medidas foram tomadas e não há redução dos níveis de PTH, a cirurgia de retirada total ou parcial das paratireoides é considerada.

O objetivo não é normalização do PTH, mas sua diminuição para que haja alguma remodelação do osso, já a doença renal predispõe a situação onde osso têm baixa remodelação ficando também mais predisposto a fraturas. Em geral, esse nível de desejado de PTH é por volta de duas vezes o limite superior do valor de referência do método. O ensaio laboratorial deve medir a molécula inteira de PTH (PTH intacto), já que fragmentos dessa molécula podem se acumular no hiperparatireoidismo, resultando em valores falsamente mais elevados.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Como vimos, o hiperparatireoidismo secundário e terciário decorrentes da doença renal crônica envolve vários mecanismos e o tratamento vai depender das alterações encontradas em cada fase. Está relacionado a vários sintomas musculoesqueléticos, além dos decorrentes de calcificações extraesqueléticas. Múltiplas medidas, isoladamente ou em conjunto, podem ser adotadas para seu tratamento dessa complicação, inclusive cirurgia. O hiperparatireoidismo primário ou secundário à deficiência de vitamina D são condições muito observadas nos consultórios de endocrinologia, já o hiperparatireoidismo secundário e terciário decorrente da doença renal crônica está na seara da nefrologia.

O tema foi aqui abordado de forma resumida e tem várias nuances de diagnóstico e tratamento. Na interpretação dos exames, o médico pode considerar outros fatores que interferem na análise dos exames além dos que foram aqui comentados. Os textos desse blog têm meramente caráter informativo. Na dúvida, sempre consulte seu médico!

Referência bibliográfica

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica

Hiperparatireoidismo Primário

O hiperparatireoidismo é caracterizado pelo aumento da produção do PTH por uma ou mais paratireoides. Pode ser secundário, p. ex na deficiência de vitamina D, ou de forma autônoma por uma ou mais glândulas, caracterizando o hiperparatireoidismo primário (HHP), tema dessa publicação.

As paratireoides são quatro glândulas anatomicamente ligadas à glândula tireoide, mas sua função é bastante diferente. O hormônio produzido por essas glândulas é o hormônio paratireoidiano, paratormônio ou PTH, que mantêm os níveis de cálcio em equilíbrio através da sua ação nos ossos, intestino e rins.

É uma doença rara, presente em aproximadamente 1% da população adulta. Aumenta para 2% ou mais após os 55 anos e é de duas a três vezes mais comuns em mulheres que homens.

A grande maioria, cerca de 80 – 85% dos casos, decorre de uma neoplasia benigna (adenoma) de uma das quatro glândulas. O adenoma não responde à regulação dos níveis de cálcio circulantes e mantêm sua produção de forma autônoma.

Em 10% dos casos é decorrente de hiperplasia de todas as glândulas em decorrência de síndromes genéticas; em 4% adenomas duplos e em 1% dos casos decorre de carcinoma.

Existem outras causas de aumento do cálcio e também do PTH: uso de lítio e algumas medicações como diuréticos tiazídicos.

Quadro clínico

O quadro clínico decorre dos efeitos diretos e indiretos do PTH no esqueleto, rim e intestino, a saber:

  1. Reabsorção de cálcio e fósforo no osso
  2. Aumento da absorção de cálcio
  3. Aumento da reabsorção de cálcio no rim
  4. Aumento da excreção de cálcio na urina
Efeitos do aumento do PTH nos diversos órgãos-alvo
Efeitos do aumento do PTH nos diversos órgãos-alvo

Alguns pacientes com HHP podem ter níveis normais de cálcio sérico, a grande maioria dos pacientes têm hipercalcemia (aumento de cálcio no sangue). É a causa mais comum de hipercalcemia em pacientes não hospitalizados e geralmente é descoberto em exames de rotina.

No hiperparatireoidismo secundário à deficiência de vitamina D, os níveis de cálcio estão normais ou baixos, estímulo para a secreção do PTH. Essa informação é muito relevante, pois não é raro atendermos pacientes apenas com a dosagem aumento de PTH sem a devida complementação com os níveis de cálcio e vitamina D.

A maioria dos pacientes é assintomática. Quando apresentam sintomas, estão relacionados às ações do PTH nos diversos tecidos, sendo os principais:

Osso – hiperparatireoidismo primário é associado com baixa densidade mineral óssea (osteoporose), particularmente nos sítios compostos mais por osso cortical como a parte distal dos ossos do antebraço (1/3 distal do rádio).

Rim – tem um papel na excreção de cálcio. Pelo aumento do cálcio no sangue, paralelamente há excreção aumentada de cálcio na urina predispondo a formação de cálculos renais e nefrocalcinose com diminuição da função do rim.

Nefrocalcinose é o termo usado para descrever a mineralização e depósitos de cálcio no tecido renal. É tipicamente visto em formas mais avançadas de hiperparatireoidismo.

Nefrocalcinose
Nefrocalcinose. Cortesia do Dr Ian Bickle, Radiopaedia.org, rID: 45927

Aproximadamente, 15 a 20% dos pacientes com hiperparatireoidismo primário têm cálculos renais e 3% dos pacientes com calculose renal têm hiperparatireoidismo primário.

A descrição clássica dos sintomas psicológicos e neurocognitivos do hiperparatireodismo incluem depressão, ansiedade, dificuldade de concentração e memória, pouca energia e alterações de personalidade. Entretanto, a maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo tem a forma leve, e a evidência de melhora com cirurgia é inconsistente.

Fraqueza muscular também é descrita. Em casos graves, a hipercalcemia pode levar a letrgia e coma.

Diagnóstico

O diagnóstico e avaliação para o tratamento incluem exames de sangue, urina e imagem:

  • Bioquímica (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, ureia e creatinina), 25(OH)D
  • PTH por imunoensaio de segunda ou terceira geração
  • Densitometria óssea (coluna lombar, quadril e 1/3 distal do rádio)
  • RX de coluna vertebral
  • Urina de 24h para avaliação de cálcio, depuração de creatinina 24 horas (avalia a função do rim)
  • Avaliação do risco de cálculos renais
  • Imagem abdominal – radiografia, ultrassonografia ou tomografia

Os exames de imagem, tais como ultrassonografia, cintilografia e tomografia, para evidenciar o aumento de uma ou mais glândulas não acrescentam ao diagnóstico, mas devem ser usados para planejar a cirurgia e identificação de glândulas fora do local habitual (ectópicas).

Tratamento

A remoção cirúrgica do tumor da paratireoide ou de parte de todos das glândulas afetadas pode resultar em normalização do PTH e dos níveis de cálcio. O tratamento é curativo e tem boa relação custo-benefício. É recomendada em todos os casos sintomáticos e nos assintomáticos na presença de um dos quatro critérios:

  1. Calcio sérico acima do limite superior da normalidade em 1,0 mg/dL (ex- método até 10,5 mg/dL – considerar cirurgia se 11,5 mg/dL.
  2. Ósseo
    1. Densitometria óssea: índice T menor que -2,5 em qualquer sítio
    2. Fratura vertebral em exame de imagem
  3. Renal
    1. Depuração de creatinina menor que 60 mL/min              
    2. Cálcio na urina em 24h maior que 400 mg/dL
    3. Presença de nefrolitíase ou nefrocalcinose em exame de imagem
  4. Idade abaixo de 50 anos

Tratamento clínico

Nos casos em que a cirurgia não é indicada ou desejada, algumas medidas podem ser úteis para minimizar os efeitos do hiperparatireodismo

  • Manter paciente bem hidratado
  • Evitar medicações que aumentem os níveis de cálcio, como diuréticos tiazídicos
  • Repor vitamina 25(0H)D na forma de colecalciferol quando os níveis não estiverem apropriados –  níveis séricos recomendados > 30ng/mL
  • Reposição hormonal com estrógenos em mulheres pós-menopausa – pode ser considerada naquelas mulheres que não tenham contraindicação à essa terapia.
  • Uso de drogas antirreabsortivas do osso (bifosfonatos) – utilizadas para o tratamento da osteoporose. Apesar de não diminuem os níveis de PTH, podem também reduzir os níveis de cálcio no sangue e na urina além de sua ação protetora no tecido ósseo.
  • Calcimiméticos (cinacalcete) – ligam-se num sítio diferente do cálcio e aumentando a sensibilidade do receptor de cálcio extracelular e reduzindo a secreção de PTH. Essa medicação está disponível no Brasil, mas tem um elevado custo. Indicada também nos casos de carcinoma de paratireoide.

O hiperparatireoidismo primário devido a outras causas e também as outras causas de aumento de cálcio no sangue são tópicos à parte. Com o envelhecimento da população, o hiperparatireoidismo primário devido ao adenoma, que é a causa mais comum, é o tema de maior relevância dentro desse extenso assunto.

Abaixo, algumas referências para complementar a leitura.

Referências

Primary Hyperparathyroidism

 STEPHEN, A. E.; MANNSTADT, M.; HODIN, R. A. Indications for Surgical Management of Hyperparathyroidism: A Review. JAMA Surg, v. 152, n. 9, p. 878-882, Sep 2017. ISSN 2168-6262.

Sobrediagnóstico na Síndrome dos Ovários Policísticos

O excesso de diagnósticos, overdiagnosis ou sobrediagnóstico, está intimamente relacionado à ampliação dos critérios diagnósticos, aumento da utilização da tecnologia e aparelhos diagnósticos com maior resolução. Esse fenômeno acontece em várias doenças, incluindo no diabetes, hipertensão, dislipidemia e também na síndrome dos ovários policísticos (SOP).

A SOP é um dos muitos temas comuns entre ginecologia e pela endocrinologia. O diagnóstico inicial pode ser mais frequente primeira especialidade, já que o médico ginecologista é o profissional inicialmente consultado pelas adolescentes e se tornam o médico de referência para consultas regulares ao longo da vida. A interface com a endocrinologia se deve principalmente aos riscos metabólicos e cardiovasculares que algumas mulheres podem ter em decorrência da síndrome, principalmente na idade adulta. Várias delas já chegam com esse diagnóstico dos seus ginecologistas ou o fazemos com base na história clínica, achados clínicos e laboratoriais de resistência insulínica. Cabe também ao endocrinologista, por vezes, a exclusão de outros problemas endocrinológicos que podem simular a SOP, como hiperprolactinemia, alterações da síntese de hormônios adrenais e excesso de produção de cortisol.

Parece que esse diagnóstico está sendo excessivamente feito. Um artigo da BMJ, que compõe a série “too much medicine” aborda o sobrediagnóstico da SOP, percorrendo historicamente o aparecimento de novos critérios diagnósticos e consequente impacto na prevalência da síndrome. O título do artigo questiona se o a expansão dos critérios diagnósticos não está rotulando desnecessariamente mulheres que não têm essa síndrome.

Critérios diagnósticos

Quando foi descrita nos anos 30, por Stein e Leventhal, o diagnóstico de  SOP considerava apenas os achados clínicos do excesso de hormônios sexuais masculinos e alterações menstruais e anatômicas, pelo achado de ovários com aspecto policístico. Ao longo dos anos, aspectos laboratoriais e ultrassonográficos foram incorporados para diagnóstico da síndrome. Para SOP, atualmente, existem três principais critérios diagnósticos diferentes.

Em 1990, um grupo de investigadores que participaram de uma conferência no National Institutes of Health (NIH) definiram a SOP como o excesso dos hormônios masculinos (hiperandrogenismo) por aspectos clínicos e/ou laboratoriais.

O critério de Rotterdam é o um dos mais utilizados, inclusive no Brasil. Foi publicado em 2003 e considera ainda achados de ultrassonografia para o diagnóstico, além dos critérios do NIH.

Por fim, em 2006, a Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrom Society (AE-PCOS) publicou critérios que diferem do de Rotterdam por afirmar que o hiperandrogenismo clínico ou laboratorial é necessário para o diagnóstico, já que a evolução clínica das mulheres que têm hiperandrogenismo é diferente daquelas sem esse critério.

Para todos os critérios, devem ser excluídas outras causas endocrinológicas ou tumorais para o excesso androgênico.

Critérios diagnósticos síndrome dos ovários policísiticos
Tabela 1. Critérios diagnósticos para Síndrome dos Ovários Policísticos

O avanço da tecnologia dos exames de imagem deve também ser levada em conta. A melhor resolução amplia a possibilidade de “enxergar” mais folículos. Considerando esse fato, um grupo de especialista sugeriu aumentar o número de folículos para 20 ou mais, em contraste com 10 ou mais dos critérios de Rotterdam.

Impacto na prevalência e dificuldades diagnósticas

Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.

Ovários com características policísticas à ultrassonografia podem ser vistos em 62-84% das mulheres na população geral e 7% das mulheres dos 41 aos 45 anos de idade.

Muita controvérsia é vista no diagnóstico da SOP na adolescência, no qual achados não patológicos como acne e irregularidade menstrual são muito comuns, e os ovários são, por vezes, de aspecto micropolicísticos por imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Alguns pesquisadores sugerem que não se deva estabelecer o diagnóstico em adolescentes, mas considerar os que apresentam critérios, como “em risco” para SOP.

Na idade adulta, alguns estudos mostram que a prevalência da SOP diminui após os 25 anos de idade, indicando que os sinais e sintomas de SOP podem ser transitórios em muitas mulheres.

Riscos diferentes para diferentes mulheres

O critério foi expandido para refletir a espectro clínico amplo da SOP. Existem dez diferentes combinações possíveis dos componentes dos critérios diagnósticos que podem resultar no diagnóstico de SOP, refletindo em dez diferentes apresentações clínicas.

Em muitos textos, encontramos que a SOP é associada com câncer de endométrio, obesidade, diabetes tipo 2, hipertensão, complicações na gestação e, possivelmente, doença cardiovascular. Estes riscos parecem ser verdadeiros para as mulheres com hiperandrogenismo pronunciado. Nestas, o diagnóstico e tratamento precoces podem retardar a progressão das comorbidade e prevenir as complicações em longo prazo. Já para mulheres que não apresentam as evidências clínicas e/ou laboratoriais do excesso de hormônios masculinos, mas apenas irregularidade menstrual e alterações ultrassonográficas, não foi vista associação de complicações metabólicas e cardiovasculares em estudos observacionais.

O problema é que quase todas as mulheres com o “rótulo” da SOP imaginam que estão sob o mesmo risco de apresentar todas as essas comorbidades; de forma generalizada também, é posto que o diagnóstico e tratamento precoces reduzem os riscos das comorbidades metabólicas e cardiovasculares associadas. Para algumas mulheres, surgem importantes questões psicológicas diante desse diagnóstico, como redução do bem-estar geral, sintomas de depressão e ansiedade.

Mudança de estilo de vida, como alimentação saudável, atividade física, busca ou manutenção do peso normal, evitar tabagismo são alicerces do tratamento da SOP.

Quando necessário, o tratamento medicamentoso é instituído, e recai no uso contínuo de contraceptivos orais. Naquelas mulheres que desejam engravidar, medicamentos que estimulam a ovulação são indicados.

Muitos estudos ainda são necessários: estudos em diferentes faixas etárias, estudos, estudos longos que demonstrem a relação risco-benefício das mulheres com formas moderadas e graves, já que o sobrediagnóstico anda de mãos dadas com o sobretratamento (overtreatment).

Mensagens finais

O artigo termina com um quadro que levanta a necessidade de uma “conversa mais transparente com as mulheres”, ponderando o que fora anteriormente discutido:

  • Muitos sinais e sintomas da SOP podem estar presentes em mulheres normais;
  • O diagnóstico é desafiador em mulheres jovens;
  • Embora o “rótulo” pareça ser definitivo, muitas mulheres com sinais e sintomas podem sair do “rótulo” por volta dos 30 anos;
  • SOP está relacionada a queda da fertilidade, diabetes, dislipidemia, mas muito do nosso entendimento vem daquelas mulheres que apresentam sinais e sintomas graves. Não se entende com clareza quais desse riscos podem ser aplicados para formas mais leves;
  • Embora algumas mulheres tenham dificuldade de ovulação, elas têm uma reserva ovariana maior comparada às mulheres sem SOP, o que é um indicador de fertilidade potencial alta, e uma importante mensagem positiva a ser entregue.

Este artigo traz uma reflexão bastante pertinente sobre a SOP. Diante do excesso de diagnósticos, devemos nos questionar sempre se estamos tratando demasiadamente também, seja na ginecologia, endocrinologia ou qualquer outra especialidade. A conversa transparente e decisões compartilhadas com as pacientes mais do que nunca se fazem necessárias.

Referências:

  1. COPP, T. et al. Are expanding disease definitions unnecessarily labelling women with polycystic ovary syndrome? BMJ, 358, p. j3694, 08 2017. ISSN 1756-1833.
  2. http://blogdasbemrs.blogspot.com/2016/10/sindrome-dos-ovarios-policisticos-sop.html
  3. Síndrome dos ovários policísticos na adolescência