Esteatose hepática, esteato-hepatite não-alcoólica, esteato-hepatite não-alcoólica com fibrose, cirrose e finalmente câncer hepático: essa pode ser a possível evolução sequencial da doença hepática gordurosa não relacionada ao uso de álcool.

A esteatose hepática, mais conhecida como gordura no fígado, está fortemente associada ao sobrepeso e obesidade, ao diabetes e à síndrome metabólica. Atualmente, representa um diagnóstico comum no consultório do endocrinologista e de outros médicos (especialistas ou não), sendo também considerado um problema de saúde pública em várias regiões do globo.

Esse texto foi baseado em dois artigos científicos recentemente publicados em renomadas revistas médicas. O objetivo é dar um rápido panorama – da epidemiologia ao tratamento – da Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoólica (DHGNA).

Espectro da doença hepática gordurosa não-alcoólica

A DHGNA engloba um espectro de alterações no tecido hepático que vai desde simples deposição de gordura ao câncer. Mas para dizer que o insulto principal é pela gordura, é necessário excluir outras causas de lesão do fígado, tais como o consumo excessivo de álcool, as infecções (principalmente as hepatites virais) e a autoimunidade.

No espectro da DHGNA, temos:

• Esteatose hepática simples – estágio inicial quando há apenas deposição de gordura nas células hepáticas. O fígado está gorduroso, mas não está com sinais de inflamação ou fibrose.
• Estato-hepatite não-alcoólica, também conhecida por NASH (do inglês – Nonalcoholic Steatohepatitis) – há depósito de gordura (esteatose) em mais de 5% do tecido hepático associado a outros achados patológicos nos hepatócitos (células hepáticas), como a degeneração em balão (ou balonamento hepatocelular) e o infiltrado inflamatório.   
• Cirrose – há fibrose intensa e difusa com desenvolvimento de nódulos de hepatócitos;
• Hepatocarcinoma – crescimento desordenado das células hepáticas decorrente de mutações genéticas. A cirrose é um fator de risco para o hepatocarcionoma.

Não faz muito tempo (eu cheguei a ouvir isso durante a faculdade), dizia-se que a esteatose hepática era uma doença benigna, que não evoluía para cirrose e que médico e paciente não precisavam se preocupar. Hoje, nós sabemos que a gordura no fígado não é tão boazinha assim. De poucas décadas para cá, descobrimos que a esteatose é uma grande vilã: pode evoluir para cirrose, necessidade de transplante e até câncer hepático, além de ser um fator de risco para doença cardiovascular.

A DHGNA pode evoluir para cirrose e câncer

Didaticamente, fala-se que a DHGNA é a doença dos 25% – conforme esquematizado na figura 1 – pois dados estatísticos dos Estados Unidos (1) indicam que:

• Cerca de 25% de todos os indivíduos adultos têm gordura no fígado (esteatose);
• Dos pacientes com esteatose, 25% desenvolvem esteato-hepatite (NASH);
• Dos pacientes que desenvolvem esteato-hepatite, 25% evoluem para cirrose;
• Finalmente, dos pacientes com cirrose uma porcentagem desconhecida evolui para câncer hepático.

No outro artigo de revisão consultado, a evolução da doença que foi descrita é bem parecida (2). Destaque para a possibilidade de regressão da esteato-hepatite para esteatose em cerca de 5% dos pacientes. Na figura 2, observa-se aparência das biópsias hepáticas em cada uma das fases, com aparecimento e acúmulo de tecido fibroso (em verde).

Cerca de 80% dos pacientes com estato-hepatite têm sobrepeso ou obesidade, 72% deles têm dislipidemia e 44% receberam o diagnóstico de diabetes tipo 2. Essa frase eu achei muito interessante: “a gordura no fígado seria o correspondente hepático da síndrome metabólica“. Esse fenômeno pode ser explicado pela lipotoxicidade causada pelo “transbordamento da gordura” para esse órgão.

Na América do Sul, estima-se que a doença gordurosa não-alcoólica do fígado afete 30% da população. Em vários países, ela já ganhou o primeiro lugar na indicação de transplantes de fígado em mulheres e espera-se que ultrapasse a cirrose hepática alcoólica em homens.

Como a doença hepática gordurosa é diagnosticada?

Médicos generalistas e nós, endocrinologistas, fazemos uma avaliação inicial do acometimento hepático como parte do rastreamento de complicações do sobrepeso e obesidade.

Nos casos mais graves de gordura no fígado ou quando há alguma dúvida quanto diagnóstico e tratamento, o médico hepatologista deve ser incluído na avaliação e tratamento. Consideramos a história clínica, sinais e sintomas e solicitamos exames complementares.

História clínica

Para dizer que a é doença “não-alcoólica”, é preciso que a pessoa tenha um histórico de consumo de álcool que não ultrapasse duas doses por dia para mulheres e três doses para os homens. Uma dose de álcool seria o correspondente 30 ml de bebida destilada ou 120 ml de vinho ou 360 ml de cerveja.

Sinais e sintomas da gordura no fígado

Na maioria das vezes, a esteatose é uma doença assintomática. O diagnóstico é feito após o resultado de exames de imagem, principalmente ultrassonografia de abdome.

Como a esteatose, a esteato-hepatite (NASH) é também assintomática ou se apresenta com sintomas leves, tais como uma dor abdominal inespecífica ou fadiga. Se o paciente não tem cirrose, o exame físico pode demonstrar apenas aumento da circunferência abdominal em decorrência do aumento de gordura visceral.

Exames de sangue e de imagem (caso o paciente já não os tenha) são solicitados para complementar a investigação da doença hepática. Vamos ver alguns desses exames com mais detalhes.

Exames laboratoriais

Dos exames de sangue, as transaminases são os marcadores sempre solicitados para auxiliar na avaliação do dano da gordura ao fígado. As transaminases são representadas pelas:

• Transaminase Glutâmico Oxalacética (TGO), também conhecida por aspartato aminotransferase (AST);
• Transaminase Glutâmico Pirúvica (TGP), também conhecida por alanina aminotransferase (ALT).

Por convenção, os estudos sobre o tema incluem pacientes suspeitos para esteato-hepatite aqueles que tenham aumento das suas transaminases em 1,5 vezes o limite superior da normalidade. Por exemplo, se o normal da TGP para um determinado método é até 40 U/L, o valor considerado como sugestivo de esteato-hepatite é um número igual ou superior a 60U/L.

Se utilizarmos esse corte de transaminases mencionado acima para rastreamento de DHGNA, conseguimos detectar corretamente apenas 72% dos doentes (sensibilidade), com cerca de 28% de resultados falso-negativos, e só em 51% dos indivíduos saudáveis teríamos valores normais de transaminases (especificidade), ou seja, há 49% de resultados falso-positivos. Em outras palavras, valores normais de transaminases não excluem o diagnóstico de esteato-hepatite.

Ademais, o grau de aumento das transaminases não se correlaciona com o diagnóstico de esteato-hepatite, grau de fibrose ou de inflamação. O aumento da TGP é geralmente correlacionado com resistência insulínica e grau de gordura no fígado em pacientes com esteato-hepatite.

A relação TGO/TGP (ou AST/ALT) é utilizada como uma pista para a causa da doença hepática. Na DHGNA, há aumento semelhante da TGO e da TGP, resultando uma relação entre TGP/TGO = 1.

A dosagem de albumina, de plaquetas e de alguns índices de coagulação sanguínea podem ser solicitados para avaliar a gravidade da doença. Esses marcadores podem ser utilizados em modelos matemáticos, juntamente com dados clínicos do paciente, para estimar o grau de fibrose no fígado.

Como é preciso excluir outras doenças, as sorologias para hepatites virais devem ser sempre solicitadas. Marcadores séricos para excluir hepatite autoimune, além marcadores de doenças hepáticas mais raras podem ser necessários.  

Exames de imagem

A ultrassonografia é o método de imagem mais difundido, fácil e barato para quando se há suspeita de esteatose. Não é de fácil realização em indivíduos muito obesos e a interpretação depende do médico que a faz. A ultrassonografia é comumente realizada em pacientes com sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica com ou sem diabetes para avaliação de DHGNA. É o exame solicitado na investigação inicial.

A Tomografia Computadorizada também pode ser realizada para diagnóstico esteatose, mas é mais cara que a ultrassonografia e utiliza radiação. A ressonância magnética é o método mais sensível para avaliar a esteatose hepática, mas é um método mais caro que e menos disponível a ultrassonografia. Tanto a tomografia como a ressonância pode ser solicitada após a ultrassonografia para complementar a investigação da DHGNA.

Biópsia hepática

O diagnóstico de esteato-hepatite não-alcoólica requer biópsia hepática. Mas como a biópsia é um procedimento invasivo, tem riscos consideráveis e ainda não muda muito a estratégia de tratamento, deve ser um procedimento muito bem pensado.

Reserva-se a biópsia para casos em que há dúvida no diagnóstico, estando o paciente de acordo com o procedimento. Geralmente, ela é indicada e interpretada pelo médico hepatologista.

Elastografia hepática

Na tentativa de substituir a biópsia hepática, métodos não-invasivos para determinar o grau de fibrose vêm sendo cada vez mais utilizados. Como toda metodologia nova, não está amplamente disponível e tem alto custo.

Um dos métodos não-invasivos mais validados é elastografia hepática por ultrassonografia, que avalia a rigidez (ou elasticidade) do tecido pela propagação das ondas emitidas. Quanto mais fibrótico o tecido, mas rígido ele é, e mais rapidamente as ondas do ultrassom se propagam. Há também elastografia por ressonância magnética.

O Fibroscan® é um dos aparelhos aprovados para realização da elastografia hepática transitória, detecta corretamente a fibrose avançada em 85% e cirrose em 92% dos pacientes acometidos.

Abaixo, nas figuras 4 e 5, temos uma proposta de investigação diagnóstica pelo artigo de revisão mais recente (2).

Tratamento da doença hepática gordurosa não-alcóolica

Ainda não existem tratamentos medicamentosos eficazes para eliminar o acúmulo de gordura no fígado e suas consequências. A vitamina E e a pioglitazona são medicações que mostraram benefício para pacientes com esteatose hepática em estudos desenhados primariamente para outras finalidades, mas ainda não existe uma recomendação universal para utilização desses compostos na DHGNA.

Existe alguma evidência que a dieta mediterrânea seja benéfica para pacientes com DHGNA. Além disso, aconselha-se limitar o consumo de bebidas ricas em frutose e beber duas doses de café (cafeinado) por dia. O consumo de álcool deve ser cessado ou muito limitado (<1 dose para mulheres e < 2 doses para homens) para não danificar mais ainda o fígado.

Perder peso é necessário!

Mesmo após 30 anos da descrição desta entidade clínica, o tratamento mais eficaz para a esteato-hepatite não-alcoólica é a mudança de estilo de vida, leia-se dieta e atividade física com o objetivo de perda de peso.

Para pacientes com sobrepeso ou obesidade, a restrição calórica mostrou ser a medida mais eficaz no tratamento da doença gordurosa hepática não-alcoólica.  

A atividade física diminui a quantidade de gordura no fígado independentemente da quantidade de peso perdida.

O objetivo do tratamento é que a perda de peso seja, pelo menos, de 7 a 10% do peso original. Nessas porcentagens, já se verifica regressão parcial ou total do depósito de gordura nas células hepáticas. Perda de peso superior a 10% foi relacionada até a quadro de regressão da fibrose em estudos com biópsia hepática.

Nos casos de falha do tratamento não medicamentoso para perda de peso, deve-se considerar o uso de medicações antiobesidade e ainda a indicação de cirurgia bariátrica.

Por fim, não podemos esquecer que, na maioria das vezes, a DGHNA é uma comorbidade do sobrepeso e obesidade, diabetes, hipertensão e dislipidemia. Em conjunto, essas doenças aumentam muito o risco de doença cardiovascular. Sempre devemos lembrar de associar o tratamento específico de todas as comorbidades já citadas através da mudança de estilo de vida e medicações quando devidamente indicadas.

Referências

DIEHL, A. M.; DAY, C. Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med, 377, n. 21, p. 2063-2072, 11 2017.doi: 10.1056/NEJMra1503519

SHEKA, A. C.; ADEYI, O.; THOMPSON, J.; HAMEED, B. et al. Nonalcoholic Steatohepatitis: A Review. JAMA, 323, n. 12, p. 1175-1183, 03 2020. doi: 10.1001/jama.2020.2298