Vamos falar das vizinhas da tireoide, as glândulas paratireoides. Elas são quatro pequenas glândulas anatomicamente ligadas à glândula tireoide, mas sua função é bastante diferente. O hormônio produzido por essas glândulas é o hormônio paratireoideano, paratormônio ou PTH, que mantêm os níveis de cálcio, fósforo e vitamina D em equilíbrio no sangue. Se você tem dúvida de onde fica a tireoide, dá uma olhada no post relacionado “onde fica a tireoide”. As paratireoides ficam na região posterior da tireoide.
Efeitos do PTH no metabolismo do cálcio e fósforo
Se não houver ação do PTH, o cálcio tende a cair e o fósforo tende a aumentar. A ação direta do PTH se dá no osso, puxando o cálcio e fósforo do osso para o sangue, no rim, retendo o cálcio e estimulando a eliminação de fósforo na urina, efeito que chamamos “fosfatúrico” e estimulando a conversão da vitamina D para sua forma ativa.
Figura 1. Ações diretas e indiretas do PTH no metabolismo do cálcio e do fósforo
O PTH estimula a conversão da 25(OH) vitamina D em 1,25(OH)2vitamina D. Sabe a vitamina D que quase todo mundo toma? É o colecalciferol ou a vitamina 25(OH)D. Ela ainda não é a forma ativa da vitamina D.
A transformação colecalciferol para o calcitriol (1,25(OH)2Vitamina D) é estimulada pelo PTH e a enzima que faz essa conversão está no rim.
A vitamina D ativa estimula a absorção de cálcio e fósforo no intestino. A absorção do cálcio é mais difícil e precisa dessa forcinha do calcitriol. Já a absorção do fósforo é mais fácil, e depende muito menos da vitamina D.
Se não há PTH, há pouco calcitriol e, por isso, fazemos NECESSARIAMENTE a reposição de calcitriol durante o hipoparatireoidismo.
Figura 2. Metabolismo da vitamina D
Apesar do aumento da reabsorção de fósforo no osso, o efeito final é a redução do fósforo no sangue.
O que regula o PTH?
De forma semelhante à insulina, que é modulada pelos níveis de glicose, o PTH é principalmente modulado ou regulado pelos níveis de cálcio e fósforo no sangue e, em menor grau, pelos níveis de vitamina D. É diferente também do hormônio da tireoide, que é estimulado por ação de outro hormônio, o TSH.
Alterações que levam ao aumento do PTH
A queda do cálcio é um estímulo para liberação de PTH, que faz aumentar a reabsorção de cálcio no osso, reduzir a eliminação de cálcio na urina e aumentar a conversão para vitamina D ativa (calcitriol), que por sua vez faz aumentar a absorção de cálcio pelo intestino (ação indireta do PTH).
Figura 3. Efeitos da liberação do PTH na hipocalcemia
A queda da vitamina D também é um estímulo para aumento dos níveis de PTH. Vamos ver esse fenômeno de forma mais detalhada quando estivermos falando do hiperparatireoidismo secundário.
Figura 4. Efeito da deficiência de vitamina D sobre o PTH.
A elevação do fósforo (representado pela letra P) é também um estímulo para a liberação de PTH. Quando por qualquer motivo, o fósforo aumenta no sangue, o PTH é mais liberado com objetivo de exercer o seu efeito fosfatúrico (eliminar fósforo na urina) e equilibrar os níveis de fósforo.
Esse fenômeno é importante quando há um problema renal que dificulta a eliminação do fósforo. O aumento do PTH decorrente da disfunção renal é o hiperparatireoidismo terciário.
Figura 5. Estímulo do aumento do fósforo na liberação de PTH
Fatores que reduzem o PTH
O que reduz o PTH é basicamente a elevação de cálcio no sangue. Há a redução dos níveis de PTH, mas sempre podemos dosar esse hormônio no sangue.
Figura 6. Redução do PTH na hipercalcemia
Esse é o modelo de curva de secreção do PTH: se o cálcio está alto, temos redução do PTH e se o cálcio reduz, temos aumento do PTH.
Figura 7. Ponto de equilíbrio entre a liberação do cálcio e do PTH.
Quais os problemas das glândulas paratireoides?
Vamos ver que as disfunções das paratireoides podem ser por problemas no receptor do cálcio nas células da paratireoide, por remoção ou aumento das próprias células paratireoideanas ou afetada por problemas no rim ou na vitamina D. As disfunções mais comuns da paratireoide são o hipoparatireoidismo e o hiperparatireoidismo. Esse último se subdivide em primário, secundário e terciário.
Algumas doenças decorrentes dos problemas na ação do PTH também estão contidas na categoria de metabolismo ósseo nesse blog. Não deixe de conferir!
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Nas postagens anteriores, vimos o hipoparatireoidismo como doença que causa redução dos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia) e o hiperparatireoidismo primário, caracterizado por aumento do cálcio no sangue (hipercalcemia). Esse post descreve brevemente as doenças causadas pormutações no receptor sensor de cálcio que podem levar à hipocalcemia ou hipercalcemia, simulando as duas primeiras doenças. Para explicar essa doença, é preciso antes falar um pouco da homeostase do cálcio.
O cálcio exerce várias funções biológicas, incluindo excitação-contração muscular, coagulação, transmissão nas sinapses cerebrais, síntese e secreção hormonal além de mineralização óssea. Apenas 1% de todo cálcio está contido fora do tecido ósseo. Dez por cento do cálcio que está fora do osso está na forma de cálcio iônico e é essa fração que participa dos processos biológicos.
As quantidades intracelular e extracelular do cálcio iônico são tão rigorosamente controladas que envolve a ação de dois hormônios (hormônio paratireoideano e vitamina D), o osso, intestino e rim. A paratireoide produz o hormônio paratireoideano (PTH) e é um modelo de regulação hormonal de glândula independente.
A hipocalcemia é um estímulo para secreção de PTH na paratireoide. A paratireoide atual na mobilização de cálcio no osso e aumento da reabsorção renal, elevando os níveis de cálcio no sangue.
A regulação da liberação de PTH e reabsorção renal de cálcio é feita através da interação do cálcio com seu receptor nesses tecidos.
Regulação da síntese e secreção do PTH pelo cálcio e vitamina D.
Ação do cálcio na paratireoide
As células da paratireoide têm maior expressão do receptor sensor de cálcio (CaR) na sua superfície. Níveis altos de cálcio no sangue (hipercalcemia) ativam o receptor sensor de cálcio e inibem a secreção do hormônio paratireoideano. De forma inversa, baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) no sangue inativam o CaR e estimulam a secreção de PTH. Essa variação do PTH inversamente proporcional aos níveis de cálcio reflete uma curva de função sigmoidal, podendo chegar à secreção máxima, mas não havendo supressão total da secreção hormonal. O set point ou ponto de ajuste normal do PTH é definido como a concentração de cálcio em que a secreção do PTH é metade da máxima e define a sensibilidade da paratireoide ao cálcio extracelular. Próximo ao set point, pequenas variações do cálcio podem levar a grandes variações na secreção de PTH.
A variação do PTH é inversamente proporcional aos níveis de cálcio, conforme curva de função sigmoidal.
Ação do cálcio no rim
O CaR também está presente em diversos segmentos do néfron (unidade funcional do rim) e desempenha um papel importante na regulação dos níveis de cálcio. A ativação do CaR na hipercalcemia inibe a reabsorção (aumenta a excreção) renal de cálcio, com esperado aumento da quantidade de cálcio na urina (hipercalciúria). Já na hipocalcemia, a inativação do CaR estimula a reabsorção de cálcio, diminuindo a sua excreção na urina (hipocalciúria) para tentar restaurar os níveis de cálcio séricos.
MUTAÇÕES NO RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO
Diversas mutações já foram descritas no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Elas podem fazer com que o receptor fique mais ativo , mesmo com pouco estímulo (ativadoras) ou menos ativos mesmo com excesso de estímulo (inativadoras). As mutações comentadas são as levam aos quadros mais leves: a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar.
Mutações ativadoras: simulam hipoparatireoidismo
Mutações no CaR que levam a ganho de função (mutações ativadoras) desviam o set point do cálcio para esquerda, fazendo com que as paratireoides fiquem mais sensíveis ao cálcio circulante e resultando em inibição do PTH com calcemias menores do que seria esperado normalmente. No rim, as mutações ativadoras levam à inibição da reabsorção do cálcio. O resultado laboratorial é de hipocalcemia e hipercalciúria associadas ao PTH inapropriadamente normal (esperava-se que o PTH estivesse elevado). Exemplos de doenças resultantes de mutações ativadoras são a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Síndrome de Bartter tipo V.
O aumento do cálcio extracelular ativa o receptor sensor de cálcio, que é seguida por uma série de reações que leva à diminuição da produção e secreção do PTH.
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para esquerda. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações menores de cálcio do que seria normalmente observado.
A Hipocalcemia Autossômica Dominante (HAD) é caracterizada pela hipocalcemia leve a moderada. Em 50% dos pacientes podem desenvolver sintomas de hipocalcemia tais como parestesias (dormências) espasmo carpopedal (Sinal de Trousseau) e convulsões. Pode haver aumento do fosfato circulante e PTH inapropriadadamente normal ou baixo, diferindo do hipoparatireoidismo pelo quadro de hipercalciúria.
O termo hipocalcemia hipercalciúrica familiar também é encontrado em alguns textos para se referir à HAD.
Nos casos sintomáticos, o tratamento é feito convencionalmente com cálcio e vitamina D. Entretanto, essa terapia pode predispor a cálculos renais, nefrocalcinose e comprometimento da função renal . A administração de diurético tiazídico é uma estratégia utilizada para diminuir minimizar a hipercalciúria nesses pacientes.
Terapias potenciais para a HAD estão em estudo. O PTH recombinante melhora os sintomas de hipocalcemia, mas não atenua a hipercalciúria. Compostos que interagem modulando negativamente o CaR (calciolíticos) estão também sendo estudados como terapia potencial. Entretanto, são necessários mais estudos com essas classes de medicamentos comprovar a segurança e eficácia no tratamento da HAD.
As mutações que levam à perda da função (inativadoras) deslocam o set point (ponto de equilíbrio) do cálcio para direita, ou seja, é necessária maior concentração de cálcio inibir a secreção de PTH. No rim, a inativação do CaR leva ao aumento da reabsorção do cálcio. Dessa forma, o resultado laboratorial é a hipercalcemia com hipocalciúria e discreto aumento do PTH. Exemplos de doenças hiperparatireoidismo neonatal grave e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar (HHF).
Na hipocalcemia, a menor ativação do receptor sensor de cálcio é um estímulo para aumento da produção e secreção do PTH
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para direita. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações maiores de cálcio do que seria normalmente observado.
A HHF é caracterizada por hipercalcemia leve a moderada e não progressiva, com dosagem inapropriadamente normal de PTH em 80% dos pacientes mesmo levemente aumentada em 20% deles, além de hipocalciúria. A HHD é o espelho da Hipocalcemia Autossômica Dominante.
Os indivíduos afetados geralmente são assintomáticos ou têm sintomas não específicos de hipercalcemia, tais como fadiga, fraqueza e dores articulares. O diagnóstico é geralmente feito ao acaso pelo encontro de hipercalcemia nos exames laboratoriais. Para diferenciar do hiperparatireoidismo primário, o cálculo da fração de excreção de cálcio (razão da depuração de cálcio pela depuração de creatinina) é <0,01 (1%), o que significa que mais de 99% do cálcio filtrado é reabsorvido mesmo na presença de hipercalcemia.
FeCa (%)=(Ca sérico×Cr urinária/ Ca urinário×Cr sérica) ×100
Onde:
Cálcio urinário = concentração de cálcio na urina (mg/dL ou mmol/L)
Cálcio sérico = concentração de cálcio no sangue (mg/dL ou mmol/L)
Creatinina urinária = concentração de creatinina na urina (mg/dL ou mmol/L)
Creatinina sérica = concentração de creatinina no sangue (mg/dL ou mmol/L)
Indivíduos com HHF podem ser erroneamente diagnosticados como tendo hiperparatireoidismo primário e serem submetidos à paratireoidectomia. Esse procedimento não resolve a hipercalcemia! O uso de calcimiméticos, como o cinacalcete, é uma terapia potencial para esses casos.
Considerações finais
Esse tema foi escolhido principalmente pela possibilidade de confusão entre as doenças primárias da glândula paratireoide, seja pela falta ou excesso de produção do PTH, e as doenças genéticas resultantes de mutações no receptor sensor de cálcio.
Considerar a possibilidade dessas doenças genéticas pode impedir que Hipocalcemia Autossômica Dominante seja confundida com o hipoparatireoidismo e que se monitore e minimize a hipercalciúria, potencialmente danosas para o rim. De forma similar para hipercalcemia, a investigação da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar pode impedir que essa seja confundida com o hiperparatireoidismo primário, impedindo a inadvertida retirada das paratireoides, um tratamento que seria agressivo e ineficaz.
Referências
HANNAN, F. M.; BABINSKY, V. N.; THAKKER, R. V. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol, v. 57, n. 3, p. R127-42, 10 2016. ISSN 1479-6813. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647839 >.
D’SOUZA-LI, L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 50, n. 4, p. 628-39, Aug 2006. ISSN 0004-2730. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17117288 >.
ROBERTS, M. S. et al. Treatment of Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1 with the Calcilytic NPSP795 (SHP635). J Bone Miner Res, May 2019. ISSN 1523-4681. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31063613 >.
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O hipoparatireoidismo é uma condição na qual há deficiências do hormônio paratireoideano, paratormônio ou PTH, que é produzido pelas glândulas paratireoides.
As paratireoides são quatro glândulas do tamanho de uma ervilha, localizados junto à tiroide. A causa mais comum dessa doença é de longe a cirurgia de retirada da tireoide (tireoidectomia).
Esse post traz um pouco do metabolismo do cálcio, causas, tratamento e complicações do hipoparatireoidismo.
Ação do PTH no metabolismo do cálcio e fósforo
Quando os níveis de cálcio caem, o PTH tenta elevar o cálcio para níveis normais pela sua mobilização a partir do osso, rim e intestinos para dentro da corrente sanguínea.
O cálcio é um mineral estocado nos ossos onde faz parte da sua estrutura e mantem a resistência do osso. É também encontrado em qualquer parte do corpo. Ajuda a contração muscular, e a manutenção do funcionamento normal dos nervos e do cérebro, além de regular o ritmo cardíaco e pressão sanguínea.
O fósforo é um mineral encontrado em todas as células, mas estocado principalmente nos ossos. Ajuda o corpo a usar alimento como energia. Também ajuda no funcionamento adequado dos rins, músculos, coração e nervos.
A vitamina D também participa do metabolismo do cálcio e também regula a produção de PTH. Quando a vitamina D está baixa, há menos absorção de cálcio e consequentemente queda dos níveis de cálcio no sangue, com isso, há maior liberação de PTH. Isso que aconteceria numa pessoa sem hipoparatireoidismo.
O modelo de regulação hormonal do cálcio é um exemplo do modelo de glândula independente, ou seja, está na dependência dos níveis séricos de cálcio e fósforo.
Cálcio baixo e fósforo alto no hipoparatireoidismo
O PTH estimula a conversão da 25(OH)D na sua forma ativa – a 1,25(OH)D, também conhecido por calcitriol. Na deficiência de PTH há menor formação de calcitriol e, com isso, menor absorção de cálcio no intestino e menor reabsorção de cálcio pelo rim. O resultado é a queda de cálcio no sangue.
O paratormônio é também considerado um hormônio fosfatúrico. Isso significa que o PTH estimula a eliminação de fósforo pela urina. Embora o PTH estimule a retirada do fósforo no osso, o efeito final dele é redução dos níveis de fósforo.
Apesar da falta do PTH levar também a uma menor absorção intestinal de fósforo, o efeito final da deficiência de PTH é a maior retenção do fósforo. Sendo assim, no hipoparatireoidismo temos aumento do fósforo no sangue.
Causas do hipoparatireoidismo
O hipoparatireoidismo é uma condição rara, com prevalência estimada de 0,25 por 1.000 indivíduos. Estima-se que cerca de 75% de todos os casos de hipoparatieroidismo sejam pós-cirúrgicos.
O hipoparatireoidismo no Brasil é principalmente causado pela destruição das glândulas durante cirurgias de retirada de toda tireoide, cirurgias de garganta ou pescoço.
O hipoparatireoidismo transitório após a cirurgia é comum, e há recuperação da função das glândulas em 6 meses. Após esse período, o hipoparatireoidismo é considerado definitivo. A prevalência de hipoparatireoidismo transitório varia de 3% a 52%, enquanto do hipoparatireoidismo definitivo, varia de 0,4% a 13%. Esses dados são possivelmente subestimados.
O hipoparatireoidismo também pode ser hereditário. Outras causas incluem:
• Doença autoimune (quando o sistema de defesa do organismo ataca as próprias células; • Radiação na cabeça ou pescoço; • Baixos níveis de magnésio no sangue.
Sem quantidade suficiente de PTH, os níveis de cálcio no sangue podem cair e os níveis de fósforo podem aumentar, resultando nos quadros agudos e nas complicações a longo prazo.
Sintomas do hipoparatireoidismo
Os sintomas estão relacionados à queda dos níveis de cálcio no sangue, os mais comuns são dormência e formigamentos em face e extremidades, fraqueza muscular, cãibras. Em casos mais graves de hipocalcemia, convulsões, espasmo da laringe. Catarata e calcificações cerebrais também fazem parte do quadro clínico.
No exame físico, a presença do sinais de Trousseau e Chvostek sugerem hipocalcemia. A hipocalcemia crônica pode ser assintomática e descoberta muito tempo depois do início da deficiência de PTH, chegando o diagnóstico ser feito após meses a anos.
Diagnóstico do hipoparatireoidismo
O hipoparatireoidismo deve ser suspeitado na presença de sintomas sugestivos e história de cirurgia ou irradiação cervical prévia.
O diagnóstico é feito pelos exames de sangue, pelo achado de níveis inapropriadamente baixos de PTH, associados a baixos níveis de cálcio no sangue. O termo inapropriado quer dizer que esperávamos um PTH alto para um determinado nível de cálcio baixo. É possível que se tenha níveis de PTH dentro da referência do método laboratorial.
No gráfico abaixo, se tivermos um cálcio iônico de 1,0nM, seria esperado a secreção máxima de PTH, o que não ocorre no hipoparatireoidismo.
Figura 2. Ponto de ajuste da secreção de pth conforme o nível de cálcio no sangue
Outros exames comumente solicitados são: albumina (para cálculos de correção do cálcio), fósforo, magnésio, vitamina D e dosagem de cálcio em urina de 24h.
Tratamento do hipoparatireoidismo
O tratamento da hipocalcemia com manifestações agudas (crise hipocalcêmica) é feito com formulações de cálcio na veia no pronto socorro.
O tratamento do hipoparatireoidismo no consultório é realizado através da suplementação de cálcio e vitamina D ativa (calcitriol), tanto para hipoparatireoidismo transitório como permanente. Na grande maioria dos casos, essa terapêutica é eficaz.
O objetivo do tratamento é manter o cálcio sérico próximo ao limite inferior do normal e reduzir o fósforo para o limite superior da normalidade.
O uso de medicações que se ligam ao fósforo e não deixam ele ser absorvido (quelantes) podem ser necessários. Dieta pobre em fósforo também pode ser considerada para reduzir os níveis de fósforo no sangue.
Infelizmente, a vitamina D não substitui plenamente a função do PTH. O PTH estimula a reabsorção de cálcio no rim, reduzido o cálcio na urina (hipercalciúria) e aumentando no sangue. Já a vitamina D não tem essa ação e a quantidade de cálcio aumenta na urina, podendo causar calcificação no rim, cálculo renal e insuficiência renal como complicações tardias.
Para corrigir a hipercalciúria durante o tratamento do hipoparatireoidismo, uso de diuréticos tiazídicos podem ser utilizados (hidroclorotiazida 25 a 50mg). A hipercalciúria é definida como cálcio em urina de 24h > 300mg ou 4mg/kg/dia.
Os níveis de magnésio podem reduzir na hipocalcemia e a reposição de magnésio pode ser necessária para ajudar na correção do cálcio.
Nos casos mais graves de hipoparatireoidismo definitivo, em que o tratamento com cálcio e vitamina D não são suficientes, a administração injetável por via subcutânea de uma nova forma de PTH recombinante (PHT-RT) foi eficaz em normalizar os níveis de cálcio. Essa nova formulação foi aprovada nos Estados Unidos pela agência reguladora (FDA). Ela é idêntica ao PTH produzido no organismo, com 84 aminoácidos na sua estrutura, mas no ano passado houveum recall do mercado dessa medicação pelos seu fabricante.
Paratireoides e estrutura molecular do PTH com seus 84 aminoácidos
A teriparatida é um medicamento que contêm apenas os primeiros 34 aminoácidos: PTHrh (1-34). Seria natural pensar nessa medicação para o tratamento do hipoparatireoidismo, mas ela foi testada e liberada para uso apenas nos casos graves de osteoporose.
Complicações crônicas
As complicações crônicas podem ser decorrentes da progressão da doença ou do tratamento do tratamento.
Elas acontecem por desbalanço do cálcio e fósforo. A combinação do cálcio e fósforo podem causar calcificações extraesqueléticas em diversos órgãos.
As manifestações podem ser
Renais: cálculo renal, calcificação do tecido renal (nefrocalcinose) e insuficiência renal;
Cardiovasculares: como infarto, derrame e arritmias;
Oculares: (catarata);
neuropsiquiátricas: calcificações cerebrais, convulsões e sintomas como fadiga, dificuldade de concentração, depressão; musculoesqueléticas:
Musculoesqueléticas: fraturas vertebrais pela pouca remodelação óssea, embora os pacientes tenham aumento da densidade mineral óssea na densitometria.
Considerações finais
O hipoparatireoidismo é uma doença principalmente resultante de cirurgias de retirada da tireoide. O tratamento básico trata os efeitos da deficiência hormonal, e ainda a reposição do hormônio recombinante tem seus riscos e carece de mais tempo para demostrar sua eficácia. Apesar de haver poucas estatísticas sobre a prevalência dessa doença, há possivelmente um aumento do número de casos devido disseminação substancial do rastreamento de câncer de tireoide, e consequentemente, de cirurgias de tireoidectomia.
O rastreamento de câncer de tireoide é bem discutível, justamente pelo risco de complicações pós cirúrgicas. Esse questionamento sobre a validade de rastreamento precoce é objeto de um post nesse blog. O sobrediagnóstico (overdiagnosis) e sobretratamento (overtreatment) não são inofensivos, e o hipoparatireoidismo é um bom exemplo desses dois fenômenos tão atuais.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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