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Hipoglicemia sem sintomas no diabetes

Tremor, palpitação, sudorese, fome, nervosismo, ansiedade são sintomas e sinais de alerta clássicos da hipoglicemia (glicemia < 70mg/dL) que auxiliam a pessoa com diabetes a tomar providências para resolver a queda do açúcar no sangue. Se os níveis de glicose baixarem progressivamente, haverá também redução da glicose no sistema nervoso central com consequente alteração do comportamento, redução do nível de consciência, convulsões, coma, arritmias cardíacas e até morte.

Em alguns casos, a hipoglicemia pode não ser acompanhada por esses sinais e sintomas, conhecida por hipoglicemia sem sintomas de alerta ou assintomática, e progredir diretamente para as manifestações da baixa glicose no cérebro e morte neuronal (Fig 1).

Progressão dos sinais e sintomas conforme níveis decrescentes de glicose

A hipoglicemia grave é caracterizada pela necessidade da participação de uma terceira pessoa para resolvê-la. Apesar de toda hipoglicemia sem sintomas ser potencialmente grave, pode ser que seja resolvida pela própria pessoa assim a glicemia ou ainda ter resolução espontânea antes que os níveis críticos para o sistema nervoso central sejam atingidos.  Pessoas com hipoglicemia assintomática têm até seis vezes mais risco de hipoglicemia grave.

A hipoglicemia sem sinais de alerta é mais comum em pessoas com diabetes tipo 1, mas pode ocorrer também no diabetes tipo 2 em uso de insulina, e mais raramente ainda outras causas de hipoglicemia.

A seguir, discutiremos rapidamente os mecanismos de defesa e adaptativos à hipoglicemia e estratégias para sua prevenção.

Resposta contrarregulatória à hipoglicemia

Como o cérebro utiliza glicose como o principal combustível, o organismo tem uma série de mecanismos para manter a glicemia em níveis normais. Quando a glicemia cai abaixo de 80 mg/dL, inicia-se uma série de eventos para aumentar a glicemia (contrarregulação). O primeiro mecanismo é a supressão da secreção de insulina e liberação do glucagon, seguindo-se de liberação de hormônios que aumentam a glicemia no sangue (cortisol, adrenalina) e redução da utilização de glicose pelos tecidos (Fig 2). Nas pessoas que usam insulina exógena, não há diminuição dos níveis circulantes da insulina, e a queda da glicemia progride.

Mecanismos contrarreguladores da glicose na hipoglicemia

O principal fator de risco para hipoglicemia sem sinais de alerta são hipoglicemias recorrentes. A resposta normal à hipoglicemia é uma adaptação celular para evitar a morte celular, como a utilização de energias alternativas (ex. lactato) e aumento do transporte de glicose na célula. Durante uma hipoglicemia subsequente, a célula adaptada experimenta menor grau de depleção energética e estresse metabólico fazendo com que sejam menos susceptíveis à morte, porém ativa menos o sistema nervoso autonômico responsável pela liberação dos hormônios que aumentam a glicemia e provocam os sinais e sintomas de alarme. A falência da ativação do sistema autonômico e da resposta da adrenal à hipoglicemia recorrente (HAAF – do inglês: hypoglycemia-associated autonomic failure) é um dos principais mecanismos aventados na gênese da hipoglicemia assintomática. Questiona-se se é um mecanismo adaptativo ou maladaptativo, por tornar o paciente ao mesmo tempo menos vulnerável e mais propenso à hipoglicemia grave (Fig 3).

Fig 3. Mecanismo da falência autonômica associada à hipoglicemia

Prevenindo e tratando a hipoglicemia sem sinais de alerta

Pessoas com diabetes tipo 1 mais velhas, com maior tempo de diabetes, e com baixos níveis de HbA1c têm maior risco de hipoglicemia sem sinais de alarme. Extremos de idade, como crianças e idosos também são mais susceptíveis.

Estratégias para prevenir hipoglicemias recorrentes – que levam à hipoglicemia assintomática – incluem a educação em diabetes, automonitorização frequente da glicemia, adequação da dose de insulina conforme ingestão de carboidratos (ex. contagem de carboidrato) e exercício físico e, quando necessário, a utilização dos análogos de insulina e tecnologias como monitorização contínua da glicose associadas ou não ao sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina). Recentemente foi lançada no mercado um modelo de bomba de insulina que suspende a infusão quando a glicemia cai a níveis pré-determinados.

Felizmente, os sinais e sintomas de alarme podem ser recuperados em três semanas se as hipoglicemias forem evitadas e para isso, muitas vezes é necessário deixar menos rígido o controle glicêmico com elevação das metas glicêmicas por um determinado tempo.

Não custa relembrar que os alvos glicêmicos devem ser individualizados e aqui vale a regra do menos é mais: para pessoas com diabetes que tenham histórico de hipoglicemias graves, crianças, idosos, que tenham complicações do diabetes ou baixa expectativa de vida, o alvo glicêmico pode ser uma HbA1c de 8% em lugar de 7%, como para maioria dos pacientes.

Referências bibliográficas

MARTÍN-TIMÓN, I.; DEL CAÑIZO-GÓMEZ, F. J. Mechanisms of hypoglycemia unawareness and implications in diabetic patients. World J Diabetes, v. 6, n. 7, p. 912-26, Jul 2015. ISSN 1948-9358.

RENO, C. M.  et al. Defective counterregulation and hypoglycemia unawareness in diabetes: mechanisms and emerging treatments. Endocrinol Metab Clin North Am, v. 42, n. 1, p. 15-38, Mar 2013. ISSN 1558-4410.

Dosagem da insulina – do diabetes à hipoglicemia

Para que serve a dosagem de insulina?

Antes, alguns fatos:

  • O aumento da glicemia é acompanhado por aumento da secreção de insulina e a queda da glicemia é acompanhada da queda e suspensão da secreção de insulina na hipoglicemia (modelo de feedback). A sincronia entre esses glicemia e insulina determinam os níveis de glicemia considerados normais.
  • O aumento desproporcional da insulina circulante em relação à glicemia causa hipoglicemia enquanto a redução da ação (resistência) da insulina ou da sua secreção leva ao diabetes.
  • Medir a glicemia é já um dos exames de rotina para promoção de saúde em relação ao diabetes, principalmente nos casos de obesidade.

Até aqui nada de novo…

Mas será que medir a insulina é útil? Em quais casos?

Uma dosagem de insulina de 10, 20 ou 40 µUI/mL  é normal? A resposta é: depende da glicemia.

Já que a insulina no sangue está intimamente relacionada à glicemia, é imprescindível interpretá-las em conjunto. Vamos nesse post comentar qual a utilidade da dosagem da insulina nas condições de resistência à insulina, passando pelo diabetes e finalmente a hipoglicemia.

Glicemia e secreção de insulina: os picos de insulina acompanham os da glicemia em condições normais

1. Resistência à insulina

Para manter a glicemia normal, maiores quantidades de insulina são necessárias pois existe uma resistência à ação desse hormônio facilitar a entrada de glicose dentro da célula.

Sabe-se que a resistência à ação da insulina está presente na síndrome metabólica, sendo um fator de risco para o desenvolvimento do diabetes e para outros tipos de doenças, tais como a síndrome dos ovários policísticos (SOP) e esteatose hepática.

Para determinar se a quantidade de insulina está desproporcionalmente alta para a glicemia, vários modelos matemáticos foram desenvolvidos, sendo o mais conhecido deles o HOMA-IR (do inglês, homeostatic model assessment). Muito utilizado nos estudos populacionais, o HOMA-IR tem maior facilidade de realização que o exame padrão para determinação de resistência insulínica, o clamp. As dosagens no JEJUM são consideradas para o cálculo.

Para o uso na prática clínica, ainda há de se considerar a metodologia e padronização do laboratório para interpretação dos resultados. Além dessas limitações metodológicas, se a pessoa tem sinais fortemente ligados à presença da resistência insulínica, como por exemplo: acantose nigricante, obesidade central, SOP associada à obesidade,  a determinação de HOMA-IR torna-se questionável. Quanto maior a resistência à insulina, maior o resultado do HOMA IR.  Os valores podem ser ajustados para o índice de massa corpórea (IMC).

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Exemplo de resultados do HOMA-IR com os mesmos valores de glicemias e valores crescentes de insulina utilizando calculadora

2. No diabetes instalado

Nos casos mais típicos de diabetes tipo 1 ou tipo 2, não há necessidade de dosagem de insulina, pois já é bem conhecida a fisiopatologia de cada uma das doenças. Quando há dúvida sobre o tipo de diabetes (se tipo 1, tipo 2 com falência pancreática, após pancreatite, MODY , LADA, etc), a dosagem não da insulina, mas do peptídeo C pode ajudar. Não se dosa a insulina em pacientes em uso de insulina exógena ou nos pacientes que estão tomando medicações que estimulam a secreção da insulina bem controlados. Em pacientes insulinizados, a determinação do peptídeo C reflete a quantidade de insulina que o pâncreas produz, já que é uma molécula que aparece a partir da clivagem da pró-insulina (figura abaixo).

Quebra da pró-insulina em insulina e peptídeo C

A determinação da produção de insulina endógena (reserva insulínica) pode ser útil para diferenciação do diabetes tipo 1 de tipos raros de MODY, podendo-se rever o tratamento deste último com substituição da insulina por uma sulfonilureia.

Na diferenciação de diabetes tipo 2 insulinizado de diabetes tipo 1, há muita sobreposição dos valores de peptídeo C quando próximo ao diagnóstico. Após a fase de lua de mel, no diabetes tipo 1 a reserva de insulina vai ficando acabando, da mesma forma no diabetes tipo LADA – com menor velocidade – enquanto no diabetes tipo 2, a reserva insulínica dura mais tempo. A dosagem de peptídeo C é preconizada para avaliar a reserva insulínica após 3 a 5 anos do diagnóstico. Para uma pessoa com diabetes tipo 2 em uso de insulina, mas com alguma reserva de insulina endógena, outras medicações podem ser consideradas, como aquelas que aumentam a sensibilidade à insulina e eventualmente mudança da insulina exógena para seus secretagogos (medicações que estimulam a secreção de insulina).

3. Na hipoglicemia

É para investigação das causas da hipoglicemia que a insulinemia é mais útil e consagrada. Na hipoglicemia, a dosagem de insulina deve estar indetectável.

A hipoglicemia divide-se basicamente em dependente de insulina e não dependente de insulina. Durante a hipoglicemia, a dosagem de insulina, peptídeo C e outros fatores semelhantes à insulina são realizados.

Hipoglicemia dependente de insulina

Em pessoas com diagnóstico de diabetes:

  • Administração excessiva de insulina exógena: níveis altos de insulina e baixos de peptídeo C.
  • Excesso de secretagogos: níveis altos de insulina e de peptídeo C.

Em pessoas sem diagnóstico de diabetes

    • Hipoglicemia reativa: insulina e peptídeo C altos (acontece pós-refeição)
  • Tumores produtores de insulina (insulinomas) – níveis altos de insulina e peptídeo C
  • Outras causas raras

A hipoglicemia recorrente pode levar à hipoglicemia sem sintomas de alerta e ser potencialmente grave.

Hipoglicemia não-dependente de insulina

  • Tumores não-insulinomas – produzem substâncias semelhantes à insulina. A dosagem de insulina e peptídeo C estarão baixas e a dosagem dessas substâncias semelhantes à insulina estarão altas.

Em resumo, a dosagem da insulina é útil em casos bastante selecionados, principalmente na investigação de hipoglicemia. Isoladamente, a dosagem de insulina não deve ser considerada, precisando sua interpretação ser conjunta com a glicemia, nos casos de investigação de resistência à insulina. Para a avaliação da reserva insulínica no diabetes, o peptídeo C deve ser utilizado em lugar da dosagem de insulina.

Referências

  1. https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/
  2. http://emedicine.medscape.com/article/2089224-overview#a1
  3. JONES, A. G.; HATTERSLEY, A. T. The clinical utility of C-peptide measurement in the care of patients with diabetes. Diabet Med, v. 30, n. 7, p. 803-17, Jul 2013. ISSN 1464-5491.