Os critérios diagnósticos de diabetes vem mudando ao longo das últimas décadas. Uma pessoa que é diagnosticada com diabetes hoje por uma glicemia de jejum de 130 mg/dL, certamente não o seria se realizasse os testes de glicemia até 1997. Da mesma forma, uma glicemia de 109 mg/dL poderia ser normal até o ano de 2004. Não só os critérios diagnósticos, mas também o entendimento da fisiopatologia (mecanismos que levam à doença) evoluíram nesse tempo, impactando até na possibilidade de reclassificar o diabetes. 

O diagnóstico de qualquer tipo de diabetes leva em conta os mesmos critérios. Nesse texto, daremos enfoque ao diabetes tipo 2.

Em 2017, estimativas da International Diabetes Federation para prevalência de diabetes giravam em torno de 8 a 9%, o que corresponderia a cerca de 18 milhões de diabéticos em 2018 no Brasil. O aumento do número de pessoas com diabetes se deve ao aumento da obesidade, estilo de vida inadequados e também da mudança de critérios diagnósticos ao longo do tempo como veremos a seguir. 

Pré-diabetes, fisiopatologia e risco cardiovascular

Até o final da década de 80, havia apenas uma possibilidade de glicemia intermediária entre o normal e o diabetes que seria o que se denominou em inglês IGT (impaired glucose tolerance) – tolerância diminuída à glicose (TDG) –  pelo National Diabetes Data Group. A tolerância diminuída à glicose seria o valor intermediário entre normal e diabetes no teste de tolerância oral à glicose (TTGO) com 75g de glicose,  e indicava o estágio intermediário com risco aumentado para o desenvolvimento do diabetes  tipo 2 (pré-diabetes) e aumento do risco de complicações cardiovasculares ou macrovasculares.  Na época, o diagnóstico de diabetes era feito com glicemia de jejum a partir de 140 mg/dL (Fig 1).

Fig 1. Critérios diagnósticos para diabetes e apenas uma categoria intermediária em 1979 

No final da década de 90 e início dos anos 2000, foram descritos vários estudos observacionais correlacionando a tolerância diminuída à glicose (TDG) ao desenvolvimento de diabetes franco e associação com complicações macrovasculares, ou seja, aquelas que atingem grandes vasos, causando infarto, derrame e obstruções nas artérias dos membros inferiores. Até o momento, não há evidencias científicas robustas de que o tratamento do pré-diabetes reduza complicações macrovasculares. 

A fisiopatologia do diabetes tipo 2 descrita na época era de uma doença que basicamente pautada na resistência à ação da  insulina  e deficiência de sua secreção, levando a uma inexorável falência das células produtoras de insulina ao longo do tempo (Fig 2).

Fig 2. Fisiopatologia, evolução natural e risco de complicações do DM2. Modificado de Ramlo-Hasted e col, 1999

Quase duas décadas depois, a Associação Americana de Diabetes (ADA) sugeriu uma nova categoria de glicemia intermediária além da tolerância diminuída à glicose: o IFG (do inglês, impared fasting glucose) ou Glicemia de Jejum Alterada (GJA). O valor de corte para glicemia de jejum para diabetes caiu de 140 para 126mg/dL. Dessa forma, mais pessoas foram diagnosticadas com diabetes. O valor normal de glicose caiu para menor que 110mg/dL. Naturalmente, muitas pessoas saíram da categoria de glicemia normal conforme essa classificação. 

Critérios diagnósticos para diabetes já com duas categorias intermediárias em 1997 

Novos critérios diagnósticos de diabetes, nova fisiopatologia descrita

A partir de 2004, os critérios diagnósticos ficaram ainda mais rígidos para glicemia de jejum alterada. Agora, a glicemia anormal começava a partir de 100 mg/dL. Esse ponto de corte aparentou prever de forma mais acurada o maior risco de desenvolvimento de diabetes. 

Fig 3. Critérios diagnósticos com redução do valor normal de glicemia de jejum em 2004

Os critérios diagnósticos para diabetes são usualmente baseados principalmente no aumento do risco das complicações da hiperglicemia para os pequenos vasos, as complicações microvasculares, que afetam vasos da retina (retinopatia). Conforme a figura abaixo, os valores de HbA1c que aumentariam o risco de retinopatia seria por volta de 6,5%.  

Fig 4. Aumento da prevalência de retinopatia conforme glicemia em jejum, pós-sobrecarga e HbA1c. Para conversão de mmol/L para dL, multiplicar por 18. Modificado de Colagiuri e col. 

Em 2009, uma nova visão sobre a fisiopatologia do diabetes tipo 2 foi descrita. Não mais dois principais defeitos eram descritos, mas oito. O modelo conhecido como “octeto de DeFronzo” passou a ser amplamente utilizado como representante dos fatores que contribuem para o desenvolvimento da hiperglicemia no diabetes tipo 2. 

Fig 5. Fisiopatologia do diabetes tipo 2 segundo DeFronzo, 2009

Por fim, em 2010, a hemoglobina glicada – HbA1c – passou a ser recomendada não só para o controle do diabetes, mas também para o diagnóstico de diabetes e para a categoria denominada “risco aumentado para diabetes”, que, juntamente com a glicemia de jejum alterada e tolerância diminuída à glicose, representavam um estágio de aumento do risco para o desenvolvimento do diabetes ou pré-diabetes. 

• Fig 6. Critérios diagnósticos com inclusão da HbA1c em 2010

• Evolução dos valores de referência para DM

A utilização da HbA1 para como critérido diagnóstico de pré-diabetes tem suas limitações pela pouca acurácia do método.

Existem critérios diagnósticos para diabetes também da Organização Mundial de Saúde, que diferem dos que serão apresentados aqui. Com frequência, o Brasil acompanha as mudanças sugeridas pelas associação americanas. 

Impactos na prática clínica

A redução dos valores de referência ao longo do tempo, aumenta o número de pessoas nas categorias de diabetes e pré-diabetes. A medicalização das pessoas classificadas como pré-diabéticas se mostrou eficaz apenas em determinado grupo de pessoas e não deve ser feita de forma indiscriminada. 

O diabetes é uma doença bastante heterogênea. A prática clínica e novos estudos mostram que alguns defeitos que levam à hiperglicemia são mais prevalentes em alguns diabéticos, tanto que recentemente foi aventada a possibilidade de reclassificar o diabetes em cinco diferente tipos e não dois, conforme as suas características laboratoriais e evolução de complicações ao longo do tempo. Os critérios diagnósticos e as diretrizes são guias, mas não existem regras que separam adequadamente a singularidade de apresentação de cada caso clínico, de cada pessoa. Sem sombra de dúvidas, ainda temos que interpretar e intervir (quando necessário) de forma individualizada.

Obs – esse post é parte de uma série de publicações baseada na aula apresentada para o 2o Encontro de Blogueiro em Diabetes, evento do Blogueiros em saúde. O vídeo da aula pode se acessado no link. 

Referências 

1. RAMLO-HALSTED, B. A.; EDELMAN, S. V. The natural history of type 2diabetes. Implications for clinical practice. Prim Care, v. 26, n. 4, p. 771-89, Dec 1999. ISSN 0095-4543.
2.  Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classificationof Diabetes Mellitus. Diabetes Care, v.20, n. 7, p. 1183-97, Jul 1997. ISSN 0149-5992. 
3.   COLAGIURI, S.  et al. Glycemicthresholds for diabetes-specific retinopathy: implications for diagnosticcriteria for diabetes. Diabetes Care, v.34, n. 1, p. 145-50, Jan 2011. ISSN 1935-5548.
4. DEFRONZO, R. A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominousoctet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes, v. 58, n. 4, p. 773-95, Apr2009. ISSN 1939-327X (Electronic)
5. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018

Quanto devemos ficar preocupados quando há um resultado de HbA1c (hemoglobina glicada) ou glicemia de jejum alterada, ou ainda quanto se pode ficar tranquilo quando esses exames são normais se o diagnóstico de pré-diabetes for realmente importante? Esses cenários são discutidos nessa publicação.

O teste padrão-ouro para o diagnóstico de diabetes é o teste de tolerância à glicose oral (TTGO). Conhecido também como curva glicêmica, a glicemia é dosada em jejum e depois de duas horas da sobrecarga oral de 75g de glicose ingerida por via oral. Valores intermediários entre o que é considerado normal e diabetes é definido como pré-diabetes, que compreende: glicemia de jejum alterada (GJA) ou pós-sobrecarga – tolerância diminuída à glicose (TDG) ou ambas.

Desde 2010, a HbA1 vem sendo usada como critério diagnóstico para o detectar pessoas com risco aumentado para diabetes e também para firmar o diagnóstico diabetes conforme quadro abaixo. A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) compartilha os valores de referência da Associação Americana de Diabetes (ADA) em que o risco de diabetes estaria aumentado com uma HbA1c entre 5,7 e 6,4%. A Organização Mundial da Saúde utiliza os valores de HbA1c entre 6,0 e 6,4% para mesma categoria.

A HbA1c ainda é o padrão-ouro para avaliar o controle glicêmico no tratamento diabetes, enquanto outros métodos vêm surgindo também como o “tempo no alvo” na monitorização” contínua da glicose.

A confirmação do diagnóstico requer repetição dos exames alterados (idealmente o mesmo exame) em segunda amostra de sangue se não houver sintomas clássicos de diabetes.

Por ser um método mais simples, a HbA1c está constantemente presente rastreamento do diabetes em exames de check-up. É simples, mas não parece não corresponde aos resultados da curva glicêmica para o diagnóstico de pré-diabetes e nem de diabetes, conforme alguns estudos.

O pré-diabetes parece estar relacionado ao maior risco de desenvolvimento de diabetes no futuro e de doenças cardiovasculares em estudos clínicos.

TESTES DIAGNÓSTICOS

Antes conversarmos sobre a utilidade da HbA1c e glicemia de jejum para o rastreamento de pré-diabetes, alguns conceitos em relação aos testes diagnósticos são importantes:

• Acurácia – É capacidade de medir o que se propõe a medir, de um método acertar o diagnóstico. Nesse texto, a capacidade do da HbA1c e glicemia de jejum para detectar pré-diabetes diagnosticada pelo TTGO;
• Sensibilidade – identifica corretamente os indivíduos doentes. Um teste com alta sensibilidade detecta a maior parte das pessoas verdadeiramente doentes;
• Especificidade – identifica corretamente os indivíduos não-doentes. Um teste com alta especificidade é negativo na grande maioria das pessoas não-doentes;
• Falso-positivo – teste positivo na pessoa não-doente;
• Falso negativo – teste negativo na pessoa doente;

Existem razões de probabilidade que combinam sensibilidade e especificidade para determinar a acurácia do método;

• Razão de probabilidade positiva determina quanto o um teste positivo aumenta a chance do indivíduo ser doente. Quanto maior esse número, melhor a acurácia do teste.
• Razão de probabilidade negativa – determina quanto um teste negativo influencia a chance do indivíduo ser saudável. Quanto menor esse número, melhor acurácia.

Quando a sensibilidade é baixa, há muitos casos falso-negativos; quando a sensibilidade é alta, há poucos casos de falso-negativos.

Quando a especificidade é alta, há poucos casos de falso-positivos.

Exemplos desses conceitos podem ser consultados também na lista de sites no final do texto

HbA1c E GLICEMIA DE JEJUM NO DIAGNÓSTICO DE PRÉ-DIABETES

Uma revisão sistemática e metanálise num importante jornal britânico em 2017 (1), avaliou vários estudos cujo objetivo foi determinar a acurácia de testes de rastreamento para pré-diabetes. Foram avaliados 46 estudos de forma conjunta.

Nessa publicação, a HbA1c teve sensibilidade média de 49%, ou seja, detectou corretamente 49% dos pacientes com pré-diabetes diagnosticados pelo TTGO (em média, metade dos pacientes com pré-diabetes tiveram teste de HbA1c falso-negativo) e especificidade de 79%. Portanto, cerca de 20% dos pacientes com a TTGO normal tiveram um teste de HbA1c falso-positivo para diabetes. A razão de probabilidade positiva calculada a partir destes números seria por volta de 2,3, considerada uma acurácia pequena quando o teste dá positivo, e razão de probabilidade negativa foi de 0,64, que  é considerada nula quando o teste dá negativo.

Prevalência de pré-diabetes utilizando os critérios diagnósticos da ADA. Modificado de Barry e col (1).

A glicemia de jejum dosada de forma isolada teve, nesse levantamento, sensibilidade média de 25% para o diagnóstico de pré-diabetes (a maioria das pessoas que tinham pré-diabetes pelo TTGO tiveram uma glicemia de jejum normal, ou seja, um resultado falso-negativo) e especificidade de 94% (só 6% das pessoas sem pré-diabetes ao TTGO tiveram uma glicemia de jejum aumentada, isto é, um resultado falso positivo). A razão de probabilidade negativa foi muito baixa (<0,1), o que indica uma ótima acurácia quando o teste dá negativo.

Tanto a HbA1c quanto a glicemia de jejum têm muitos falsos negativos quando comparados ao TTGO para o diagnóstico de pré-diabetes.

Dentre as conclusões dos autores, consideraram que a HbA1c não é um teste sensível e nem específico para detectar pré-diabetes, desta forma, não é adequada para o rastreamento de pacientes “de risco” para evolução para diabetes. A glicemia de jejum é específica (poucos falsos-positivos), porém é pouco sensível (muitos casos de falso-negativos). Portanto, essa última seria também um teste ruim para rastreamento.

Revisões sistemáticas que avaliaram o progresso de pré-diabetes para diabetes demonstraram que maiores riscos de desenvolvimento de diabetes são nas pessoas que tinham ambos: glicemia de jejum alterada e tolerância diminuída à glicose ao TTGO. Quem tinha apenas HbA1c alterada, mostrou uma progressão mais lenta para o diabetes, similar ao que aconteceu com o teste de glicemia de jejum utilizado isoladamente.

Não há muitos estudos na população brasileira. Um estudo realizado pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul, avaliou a concordância da HbA1c para o diagnóstico de diabetes (e não do pré-diabetes). No total, 498 indivíduos participaram do estudo. Pelos critérios baseados na glicemia, 115 indivíduos foram diagnosticados com DM, mas apenas 56 indivíduos apresentaram valor de A1C ≥ 6,5% e foram diagnosticados com DM (27 pela A1C isolada e 29 pela A1C e também pela GJ e/ou TOTG). A concordância diagnóstica entre os critérios baseados na glicemia e A1C foi fraca (kappa=0,217), conforme conclusão dos autores.

O QUE RECOMENDAM AS DIRETRIZES

A Sociedade Brasileira de Diabetes e Sociedade Americana de Diabetes recomendam qualquer um dos testes para o rastreamento na população de risco: glicemia de jejum, TTGO ou Hb glicada e se houver resultados discrepantes, considerar o resultado que diagnostica diabetes ou pré-diabetes. O intervalo para nova dosagem se o teste for normal seria de 3 a 4 anos para pacientes de baixo risco. Pessoas com diagnóstico de pré-diabetes devem ter glicemia avaliada anualmente.

População de risco são aquelas em que há conhecidamente maior prevalência do diabetes, que são:

• acima de 45 anos

Em qualquer idade na presença de

• hipertensão arterial (PA ≥ 140 x 90 mmHg ou tratamento para hipertensão)
• dislipidemia (colesterol HDL < 35 mg/dL ou triglicérides > 250 mg/dL)
• sobrepeso/obesidade (IMC >25 ou 23 kg/m² em asiáticos)
• história familiar de DM2
• sedentarismo
• doença cardiovascular
• síndrome de ovários policísticos
• outras condições associadas à resistência insulínica (obesidade grave, acantose nigricante)

Outros fatores que devem ser considerados para o rastreamento de diabetes:

• história prévia de diabetes gestacional
• uso de medicações como corticoides, diuréticos tiazídicos e antipsicóticos

COMENTÁRIOS

Na minha prática médica, vejo muitos casos de pessoas com resultados falso-positivos de HbA1c quando comparadas posteriormente ao TTGO. Na grande parte das vezes, o paciente já se apresenta como sendo portador de pré-diabetes.

O diabetes é uma doença heterogênea, há muitas formas de apresentação e de evolução. Recentemente, um artigo sugeriu que o diabetes fosse dividido em cinco tipos ao invés de dois, com a ajuda de testes adicionais para determinar qual desses cinco tipos. Não me parece que o diagnóstico e prognóstico no caso do pré-diabetes possa ser simplificado.

O TTGO é de realização mais complexa que a glicemia de jejum e HbA1c, mas quando bem indicado nas populações de alto risco de ter a doença é mais adequado que a glicema de jejum e HbA1c para detectar diagnóstico de pré-diabetes. Quando os dois valores do TTGO estão alterados, há uma melhor correlação para o desenvolvimento de diabetes futuro que a HbA1 e glicemia de jejum isolada, conforme já foi comentado.

Pela baixa acurácia da HbA1c, casos de resultados falso-positivos para pré-diabetes são obtidos (no estudo comentado, foi cerca de 20%).  O impacto em rotular as pessoas sadias como tendo “pré-diabetes” baseadas tem implicações importantes como medicalização, estigmatização e realização de testes mais complexos, mesmo para que nunca desenvolverão diabetes. Portanto, devemos repensar a nossa atitude frente à solicitação da HbA1c e interpretação desses exames. O importante é o cuidado apropriado, o exame apropriado, nem mais e nem menos.

Agradeço ao colega Regis Vieira, do movimento Slow Medicine, pela colaboração no texto.

Referências

1. BARRY, E.  et al. Efficacy and effectiveness of screen and treat policies in prevention of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of screening tests and interventions. BMJ, v. 356, p. i6538, Jan 2017. ISSN 1756-1833.
2. Avaliação dos testes diagnósticos
3. O que é acurácia