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Diabetes e hipoglicemia

Devemos utilizar a hemoglobina glicada para o diagnóstico de pré-diabetes?

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Quanto devemos ficar preocupados quando há um resultado de HbA1c (hemoglobina glicada) ou glicemia de jejum alterada, ou ainda quanto se pode ficar tranquilo quando esses exames são normais se o diagnóstico de pré-diabetes for realmente importante? Esses cenários são discutidos nessa publicação.

O teste padrão-ouro para o diagnóstico de diabetes é o teste de tolerância à glicose oral (TTGO). Conhecido também como curva glicêmica, a glicemia é dosada em jejum e depois de duas horas da sobrecarga oral de 75g de glicose ingerida por via oral. Valores intermediários entre o que é considerado normal e diabetes é definido como pré-diabetes, que compreende: glicemia de jejum alterada (GJA) ou pós-sobrecarga – tolerância diminuída à glicose (TDG) ou ambas.

Desde 2010, a HbA1 vem sendo usada como critério diagnóstico para o detectar pessoas com risco aumentado para diabetes e também para firmar o diagnóstico diabetes conforme quadro abaixo. A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) compartilha os valores de referência da Associação Americana de Diabetes (ADA) em que o risco de diabetes estaria aumentado com uma HbA1c entre 5,7 e 6,4%. A Organização Mundial da Saúde utiliza os valores de HbA1c entre 6,0 e 6,4% para mesma categoria.

A HbA1c ainda é o padrão-ouro para avaliar o controle glicêmico no tratamento diabetes, enquanto outros métodos vêm surgindo também como o “tempo no alvo” na monitorização” contínua da glicose.

A confirmação do diagnóstico requer repetição dos exames alterados (idealmente o mesmo exame) em segunda amostra de sangue se não houver sintomas clássicos de diabetes.

Por ser um método mais simples, a HbA1c está constantemente presente rastreamento do diabetes em exames de check-up. É simples, mas não parece não corresponde aos resultados da curva glicêmica para o diagnóstico de pré-diabetes e nem de diabetes, conforme alguns estudos.

O pré-diabetes parece estar relacionado ao maior risco de desenvolvimento de diabetes no futuro e de doenças cardiovasculares em estudos clínicos.

TESTES DIAGNÓSTICOS

Antes conversarmos sobre a utilidade da HbA1c e glicemia de jejum para o rastreamento de pré-diabetes, alguns conceitos em relação aos testes diagnósticos são importantes:

  • Acurácia – É capacidade de medir o que se propõe a medir, de um método acertar o diagnóstico. Nesse texto, a capacidade do da HbA1c e glicemia de jejum para detectar pré-diabetes diagnosticada pelo TTGO;
  • Sensibilidade – identifica corretamente os indivíduos doentes. Um teste com alta sensibilidade detecta a maior parte das pessoas verdadeiramente doentes;
  • Especificidade – identifica corretamente os indivíduos não-doentes. Um teste com alta especificidade é negativo na grande maioria das pessoas não-doentes;
  • Falso-positivo – teste positivo na pessoa não-doente;
  • Falso negativo – teste negativo na pessoa doente;

Existem razões de probabilidade que combinam sensibilidade e especificidade para determinar a acurácia do método;

  • Razão de probabilidade positiva determina quanto o um teste positivo aumenta a chance do indivíduo ser doente. Quanto maior esse número, melhor a acurácia do teste.
  • Razão de probabilidade negativa – determina quanto um teste negativo influencia a chance do indivíduo ser saudável. Quanto menor esse número, melhor acurácia.

Quando a sensibilidade é baixa, há muitos casos falso-negativos; quando a sensibilidade é alta, há poucos casos de falso-negativos.

Quando a especificidade é alta, há poucos casos de falso-positivos.

Exemplos desses conceitos podem ser consultados também na lista de sites no final do texto

HbA1c E GLICEMIA DE JEJUM NO DIAGNÓSTICO DE PRÉ-DIABETES

Uma revisão sistemática e metanálise num importante jornal britânico em 2017 (1), avaliou vários estudos cujo objetivo foi determinar a acurácia de testes de rastreamento para pré-diabetes. Foram avaliados 46 estudos de forma conjunta.

Nessa publicação, a HbA1c teve sensibilidade média de 49%, ou seja, detectou corretamente 49% dos pacientes com pré-diabetes diagnosticados pelo TTGO (em média, metade dos pacientes com pré-diabetes tiveram teste de HbA1c falso-negativo) e especificidade de 79%. Portanto, cerca de 20% dos pacientes com a TTGO normal tiveram um teste de HbA1c falso-positivo para diabetes. A razão de probabilidade positiva calculada a partir destes números seria por volta de 2,3, considerada uma acurácia pequena quando o teste dá positivo, e razão de probabilidade negativa foi de 0,64, que  é considerada nula quando o teste dá negativo.

Concordância dos testes diagnósticos para pré-diabetes Prevalência de pré-diabetes utilizando os critérios diagnósticos da ADA. Modificado de Barry e col (1).

A glicemia de jejum dosada de forma isolada teve, nesse levantamento, sensibilidade média de 25% para o diagnóstico de pré-diabetes (a maioria das pessoas que tinham pré-diabetes pelo TTGO tiveram uma glicemia de jejum normal, ou seja, um resultado falso-negativo) e especificidade de 94% (só 6% das pessoas sem pré-diabetes ao TTGO tiveram uma glicemia de jejum aumentada, isto é, um resultado falso positivo). A razão de probabilidade negativa foi muito baixa (<0,1), o que indica uma ótima acurácia quando o teste dá negativo.

Tanto a HbA1c quanto a glicemia de jejum têm muitos falsos negativos quando comparados ao TTGO para o diagnóstico de pré-diabetes.

Dentre as conclusões dos autores, consideraram que a HbA1c não é um teste sensível e nem específico para detectar pré-diabetes, desta forma, não é adequada para o rastreamento de pacientes “de risco” para evolução para diabetes. A glicemia de jejum é específica (poucos falsos-positivos), porém é pouco sensível (muitos casos de falso-negativos). Portanto, essa última seria também um teste ruim para rastreamento.

Revisões sistemáticas que avaliaram o progresso de pré-diabetes para diabetes demonstraram que maiores riscos de desenvolvimento de diabetes são nas pessoas que tinham ambos: glicemia de jejum alterada e tolerância diminuída à glicose ao TTGO. Quem tinha apenas HbA1c alterada, mostrou uma progressão mais lenta para o diabetes, similar ao que aconteceu com o teste de glicemia de jejum utilizado isoladamente.

Não há muitos estudos na população brasileira. Um estudo realizado pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul, avaliou a concordância da HbA1c para o diagnóstico de diabetes (e não do pré-diabetes). No total, 498 indivíduos participaram do estudo. Pelos critérios baseados na glicemia, 115 indivíduos foram diagnosticados com DM, mas apenas 56 indivíduos apresentaram valor de A1C ≥ 6,5% e foram diagnosticados com DM (27 pela A1C isolada e 29 pela A1C e também pela GJ e/ou TOTG). A concordância diagnóstica entre os critérios baseados na glicemia e A1C foi fraca (kappa=0,217), conforme conclusão dos autores.

O QUE RECOMENDAM AS DIRETRIZES

A Sociedade Brasileira de Diabetes e Sociedade Americana de Diabetes recomendam qualquer um dos testes para o rastreamento na população de risco: glicemia de jejum, TTGO ou Hb glicada e se houver resultados discrepantes, considerar o resultado que diagnostica diabetes ou pré-diabetes. O intervalo para nova dosagem se o teste for normal seria de 3 a 4 anos para pacientes de baixo risco. Pessoas com diagnóstico de pré-diabetes devem ter glicemia avaliada anualmente.

População de risco são aquelas em que há conhecidamente maior prevalência do diabetes, que são:

  • acima de 45 anos

Em qualquer idade na presença de

  • hipertensão arterial (PA ≥ 140 x 90 mmHg ou tratamento para hipertensão)
  • dislipidemia (colesterol HDL < 35 mg/dL ou triglicérides > 250 mg/dL)
  • sobrepeso/obesidade (IMC >25 ou 23 kg/m2 em asiáticos)
  • história familiar de DM2
  • sedentarismo
  • doença cardiovascular
  • síndrome de ovários policísticos
  • outras condições associadas à resistência insulínica (obesidade grave, acantose nigricante)

Outros fatores que devem ser considerados para o rastreamento de diabetes:

  • história prévia de diabetes gestacional
  • uso de medicações como corticoides, diuréticos tiazídicos e antipsicóticos

COMENTÁRIOS

Na minha prática médica, vejo muitos casos de pessoas com resultados falso-positivos de HbA1c quando comparadas posteriormente ao TTGO. Na grande parte das vezes, o paciente já se apresenta como sendo portador de pré-diabetes.

O diabetes é uma doença heterogênea, há muitas formas de apresentação e de evolução. Recentemente, um artigo sugeriu que o diabetes fosse dividido em cinco tipos ao invés de dois, com a ajuda de testes adicionais para determinar qual desses cinco tipos. Não me parece que o diagnóstico e prognóstico no caso do pré-diabetes possa ser simplificado.

O TTGO é de realização mais complexa que a glicemia de jejum e HbA1c, mas quando bem indicado nas populações de alto risco de ter a doença é mais adequado que a glicema de jejum e HbA1c para detectar diagnóstico de pré-diabetes. Quando os dois valores do TTGO estão alterados, há uma melhor correlação para o desenvolvimento de diabetes futuro que a HbA1 e glicemia de jejum isolada, conforme já foi comentado.

Pela baixa acurácia da HbA1c, casos de resultados falso-positivos para pré-diabetes são obtidos (no estudo comentado, foi cerca de 20%).  O impacto em rotular as pessoas sadias como tendo “pré-diabetes” baseadas tem implicações importantes como medicalização, estigmatização e realização de testes mais complexos, mesmo para que nunca desenvolverão diabetes. Portanto, devemos repensar a nossa atitude frente à solicitação da HbA1c e interpretação desses exames. O importante é o cuidado apropriado, o exame apropriado, nem mais e nem menos.

Agradeço ao colega Regis Vieira, do movimento Slow Medicine, pela colaboração no texto.

Referências

  1. BARRY, E.  et al. Efficacy and effectiveness of screen and treat policies in prevention of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of screening tests and interventions. BMJ, v. 356, p. i6538, Jan 2017. ISSN 1756-1833.
  2. Avaliação dos testes diagnósticos
  3. O que é acurácia
Diabetes e hipoglicemia, Slow Medicine

Medicina de Precisão, Medicina Personalizada e Slow Medicine

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Nesse texto, escrito especialmente para o portal do Slow Medicina, definições de medicina de precisão e personalizado são descritos ao longo do tempo e paralelamente a eventos da minha vida profissional.

Medicina de Precisão, Medicina Personalizada e Slow Medicine — Ler em www.slowmedicine.com.br/medicina-de-precisao-medicina-personalizada-e-slow-medicine/

Diabetes e hipoglicemia, Outros temas

Diabetes e demências

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As demências são caracterizadas por comprometimento de múltiplas funções cognitivas, como memória, linguagem, habilidades visoespaciais, funções executivas e de atenção, com consequente prejuízo das atividades funcionais e sociais. O diabetes tipo 2 é uma síndrome caracterizada pelo aumento da glicose por defeitos na ação ou deficiência de insulina, resultando em níveis aumentados de açúcar no sangue (hiperglicemia).

A Doença de Alzheimer e demais demências relacionadas – déficit cognitivo leve, doenças vasculares que contribuem para déficit cognitivo e demência, doença dos corpúsculos de Lewy e demências fronto-temporais –  pareciam ter uma relação não tão óbvia com o diabetes a não ser por conta do acidente vascular encefálico, conhecido popularmente como derrame ou AVC, que está  presente com frequência nos dois casos. Esse tipo de associação foi inicialmente descrita no fim do século passado pelo Estudo de Rotterdam e reafirmada por vários estudos subsequentes. Em relação à Doença de Alzheimer, existe até um termo que foi sugerido para coexistência entre doenças, diabetes tipo 3, que seria um tipo de diabetes que afetaria seletivamente o cérebro. Há pouco tempo, o tema foi revisitado em artigo científico da Nature Reviews (1).

Resistência à insulina e demências

A resistência insulínica é uma defeito que antecede e está presente no diabetes tipo 2 (DM2), contribuindo não só para o aumento da glicose, mas também para alterações no metabolismo dos lipídios, aumento dos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e aterosclerose que a acompanha.

Ainda não se sabe bem se a insulina é ou não produzida localmente no tecido cerebral ou se a insulina produzida pelo pâncreas consegue chegar ao cérebro. Fato é que a concentração de insulina é bem menor no fluido cerebral que no sangue. Ao contrário dos tecidos periféricos, no sistema nervoso central, a insulina não tem influência na captação de glicose pelas células. A ação da insulina no cérebro de indivíduos saudáveis inclui a modulação central do metabolismo corporal, aprimoramento ou regulação da memória e outras funções cognitivas e ligada às emoções.

Uma das principais hipóteses para as alterações cerebrais no diabetes é que haja uma resistência à ação da insulina no tecido cerebral. A resistência insulínica celular é definida como uma alteração na sinalização molecular em resposta à insulina. No organismo, a resistência insulínica pode ser definida como a inabilidade da insulina em regular os níveis de glicose. Funcionalmente, a resistência à insulina cerebral pode se manifestar na deficiência de regular os nutrientes, disfunções cognitivas e de humor, bem como alterações neuropatológicas e neurodegenerativas.

Diabetes e Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos. Marcadores neuropatológico da doença incluem depósito de placas extracelulares de proteína beta-amiloide e emaranhados intracelulares da proteína tau (Fig 1).

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Fig 1. Alterações patológicas dos neurônios na Doença de Alzheimer

Os principais achados em pacientes com diabetes tipo 2 que dão suporte a relação com a Doença de Alzheimer e desordens relacionadas são:

  • Déficits cognitivos, especialmente em atenção, processamento de informação, funções executivas, memória;
  • Alterações do humor, principalmente depressão;
  • Aterosclerose de grandes vasos e doença isquêmica de pequenos vasos;
  • Atrofia cerebral;
  • Diminuição do metabolismo em córtex parietal, temporal e frontal;
  • Diminuição da ativação mediada por insulina de atividade metabólica e encefalográfica;
  • Aumento do risco de progressão das demências neurodegenerativas;
  • Alterações em neuroimagem, marcadores compatíveis com níveis anormais de beta-amiloide e emaranhados proteicos;
  • Achados neuropatológicos de placas beta-amiloides e emaranhados proteicos

O risco de DA aumenta em 50% em pessoas com diabetes quando comparados à população geral. A maioria dos estudos tem sido conduzida em pessoas de meia idade ou idosos. Foi observado que o maior grau de déficit cognitivo em pessoas com diabetes tipo 2 esteve associado a uma maior duração do diabetes, mau controle glicêmico, e presença de complicações diabéticas, e também de comorbidades como hipertensão e depressão.

Diabetes e Doença de Parkinson

As alterações motoras são características básicas da Doença de Parkinson (DP), entretanto um dos mais significativos sintomas não motores é o desenvolvimento do declínio cognitivo e demência. Embora a DP e a demência com corpúsculos de Lewy  compartilhem aspectos clínicos e patológicos similares, o desenvolvimento de alterações cognitivas ainda permanecem obscuras. A DP é a segunda maior causa de doença neurodegenerativa. Os corpúsculos de Lewy são depósitos de proteína alfa-sinucleína) nas células cerebrais.

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Ilustração mostrando neurônios contendo corpúsculo de Lewy, representados pelas esferas que vermelhas

Evidências científicas indicam que cerca de 50% dos pacientes com DP também carreiam alterações típicas de DA já citadas: os depósitos em placas da proteína beta-amiloide e emaranhados da proteína tau hiperfosforiladas.

Em 2018 foi publicado um estudo que relacionou o diabetes como fator de risco também para Doença de Parkinson (2). Os dados dos pacientes foram obtidos de um registro de quando foram hospitalizadas por diabetes e comparadas a um grupo de pessoas hospitalizadas e que não tinham diabetes. Cerca de dois milhões de pessoas com diabetes foram comparadas a pouco mais de seis milhões de pessoas sem diabetes; esses grupos foram avaliados por um período de 12 anos de forma retrospectiva. O grupo com diabetes desenvolveu índices maiores de DP (32% a mais) quando comparados às pessoas sem diabetes. As pessoas que tinham complicações decorrente do diabetes exibiam risco maior de desenvolver DP e em indivíduos mais jovens.

Esses dados sugerem uma predisposição genética ou também vias patogênicas alteradas em comum, com potenciais implicações clínicas e terapêuticas.

O NEJM, conceituado periódico científico, fez um comentário sobre esse estudo, reconhecendo que há esse resultado é consistente com a as evidências anteriores de múltiplos estudos da ligação entre DP e diabetes. O fato de haver maior risco entre pessoas jovens fala a favor do fator genético. Tanto em jovens como pessoas mais velhas, o processo degenerativo pode levar a alterações de vias centrais da homeostase glicêmica. Relatos sugerem que 50 a 80% de pacientes com Doença de Parkinson têm alteração na glicemia.

Onde estamos e para onde vamos

Apesar de estudos consistentes que demonstram a ligação entre diabetes e as demências, ainda restam muitos enigmas a serem desvendados, tais como: quão importante é a resistência insulínica no processo degenerativo, se é causa ou consequência das alterações patológicas da Doença de Alzheimer e quais os mecanismos no DM2 que levam a resistência à insulina no cérebro e declínio cognitivo, etc.

O DM2 é associado com resistência insulínica, e os estudos sugerem que a resistência insulínica cerebral é um achado nas demências. Entretanto, se as duas condições são meramente correlacionadas ou se tem uma relação causa-efeito no processo de envelhecimento, ainda não temos essa questão totalmente elucidada.

O entendimento dos mecanismos que ligam o diabetes às demências certamente abrirá caminho para a prevenção e tratamento de uma parte das demências. Algumas medicações antidiabéticas como análogos de GLP1, em modelos animais, e também o uso de insulina nasal (3), em humanos, se mostraram resultados promissores.

Em resumo, ainda estamos no aguardo de mais estudos sobre as demências. Não devemos esquecer que já há muitas evidências que o controle do diabetes é certamente importante para evitar suas complicações clássicas nos vasos sanguíneos em todo corpo, quiçá de uma complicação cerebral adicional.

Referências

1              ARNOLD, S. E.  et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol, v. 14, n. 3, p. 168-181, Mar 2018. ISSN 1759-4766.

2              DE PABLO-FERNANDEZ, E.  et al. Association between diabetes and subsequent Parkinson disease: A record-linkage cohort study. Neurology, v. 91, n. 2, p. e139-e142, Jul 2018. ISSN 1526-632X.

3              BENEDICT, C.; GRILLO, C. A. Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review. Front Neurosci, v. 12, p. 215,  2018. ISSN 1662-4548.