São muitos os tipos de diabetes.
O diabetes tipo 2 é o mais comum. Tem uma combinação de resistência insulínica e defeito na secreção. Pode precisar de insulina no início para controlar mais rapidamente ou depois quando o pâncreas já secreta muito pouca insulina. Uma coisa que eu não falei no vídeo, é que o paciente pode ter a glicemia controlada se perder peso e fizer dieta.
Já o diabetes tipo 1 tem defeito na produção de insulina. O organismo produz anticorpos contra o pâncreas. A insulina é necessária desde o diagnóstico.
O diabetes gestacional aparece na gravidez e desaparece no parto. É controlada com dieta e algumas vezes é necessário medicação (insulina, preferencialmente). Tem um risco alto para desenvolver diabetes no futuro.
Nos outros tipos de diabetes, entram os casos de diabetes medicamentoso, neonatal e por síndromes raras. Aqui, destaco dois tipos:
– MODY (do inglês Maturity-Onset Diabetes of the Young ) é um defeito genético no canal de potássio que causa retardo na secreção de insulina. É causado por defeito em um único gene (monogenético) e passa de geração a geração e está presente ao nascimento. Controla bem com o grupo de medicação chamado de sulfonilureias (ex – gliclazida, glimepirida, glibenclamida) em doses baixas;
– LADA (acrônimo do ingles: latent autoimmune diabetes in adults) é um diabetes tipo 1 latente, que começa parecido com o diabetes tipo 2 e depois mostra todas as características de diabetes tipo 1, como necessidade de insulina e autoanticorpos positivos.
A dapagliflozina é um medicamento para controle do diabetes e já estava disponível no SUS há um tempo para pessoas com diabetes tipo 2 acima de 65 anos.
Em fevereiro desse ano, foi publicada a ampliação da indicação para novas faixas etárias pelo Ministério da Saúde, publicada no Protocolo Clínico de Diretrizes Terapêuticas (PCDT) mas só esse mês está disponível nas farmácias de alto custo em São Paulo a partir desse mês (abril).
Para que o paciente seja elegível ao tratamento com dapagliflozina requer-se o diagnóstico de DM2, com necessidade de segunda intensificação de tratamento e um dos seguintes critérios:
Ter 40 anos ou mais e doença cardiovascular estabelecida (infarto agudo do miocárdio prévio, cirurgia de revascularização do miocárdio prévia, angiosplastia prévia das coronárias, angina estável ou instável acidente vascular cerebral isquêmico prévio, ataque isquêmico transitório prévio e insuficiência cardíaca com fração de ejeção abaixo de 40%), ou;
Ter 55 anos ou mais (no caso de homens) ou ter 60 anos ou mais (no caso de mulheres) e alto risco de desenvolver doença cardiovascular, definido como ao menos um dos seguintes fatores de risco cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia ou tabagismo.
Você conferir se a dapagliflozina já está disponível e quais os critérios para obtê-la no seu Estado de residência digitando no seu navegador de internet “medicamentos especializados + seu Estado”
Nesse curso, vamos ver os os princípios do diagnóstico e tratamento dos diversos tipos de diabetes e as complicações agudas e crônicas.
Público-alvo – profisionais de saúde e demais interessados no tema.
São mais de quatro horas de aula, divididas da segunte forma:
Módulo 1 – introdução
Introdução ao diabetes mellitus
Síndrome Metabólica
Pré-diabetes
Módulo 2 – tipos de diabetes
Diabetes tipo 2
Diabetes tipo 1
Diabetes gestacional
Outros tipos de diabetes (MODY, do pâncreas exócrino, causado por medicações)
Módulo 3 – complicações do diabetes
Complicações agudas do diabetes
Complicações crônicas do diabetes
São quatro horas de aula gravada e para todas as aulas, você pode baixar o material em PDF. Disponibilizei também a lista de posts desse blog relevantes para cada assunto.
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Nesse post, vamos falar do GLP1, do glucagon e do GIP. São hormônios intestinais utilizados para diabetes tipo 2 e obesidade e popularmente conhecidos sob a forma de “canetinhas emagrecedoras.
Eu estava na residência de endocrinologia quando comecei a ouvir falar dessa classe de medicações, os incretinomiméticos, análogos de GLP1 ou agonista do receptor de GLP1. Agora, essas moléculas ganharam novas roupagens. Elas foram associadas a outras, formando quimeras moleculares. Tem os análogos de GLP1 associados ao GIP e, em desenvolvimento, as quimeras triplas de GLP1, GIP e glucagon. Vamos começar pelo GLP1.
Agonistas do receptor e análogos do GLP1 – polipeptídeo semelhante ao glucagon tipo 1
O GLP1, do inglês glucagon-like peptide-1 é um peptídeo ou proteína produzida pelas células L do intestino. Fisiologicamente, o GLP1 estimula a secreção de insulina de forma glicose-dependente depois de uma alimentação. Muitas medicações foram desenvolvidas para diabetes. Como viram que elas faziam perder peso, os estudos em obesidade aconteceram logo em seguida.
Exenatida
A primeira foi medicação que agia no receptor de GLP1 foi a exenatida, isso há mais de 20 anos. O garoto-propaganda dela foi o monstro-de-gila, já que a exenatida foi extraída do veneno desse animal. A molécula tinha 53% de analogia com a molécula do GLP1 nativo e se liga ao receptor de GL1 humano, por isso batizado de agonistas do receptor de GLP1.
Mostro-de-gila
Pela sua atuação no receptor do GLP1, a exenatida promove a liberação de insulina de forma glicose-dependente, ou seja, apenas quando a glicemia está alta e reduz a secreção de glucagon. Com isso, temos o efeito de redução da glicemia e sua indicação para diabetes tipo 2. Ainda promove retardo do esvaziamento gástrico, aumentando a saciedade. A exenatida era um agonista de ação rápida e precisava ser utilizado duas vezes ao dia de forma subcutânea. A exenatida ficou na história e foi substituída por outros agonistas de ação mais prolongada e melhor comodidade posológica.
As medicações que vieram em seguida tinham uma semelhança maior com a molécula de GLP1 e um tempo de ação mais prolongado, sendo possível a aplicação apenas uma vez ao dia. Essas medicações também são chamadas de análogos de GLP1. Nesse texto e em outros, os termos análogo e agonista do receptor serão usados de forma intercambiáveis. Para aumentar a duração de ação, foram colocadas moléculas como imunoglobulinas ou ácidos graxos.
Liraglutida
A liraglutida tem um ácido graxo acoplado na molécula com grande semelhança ao GLP1. Essa estratégia permite com que essa medicação seja utilizada uma vez ao dia. Primeiro, houve aprovação para diabetes tipo 2 e, posteriormente, para obesidade. São comercializados com nomes e apresentações diferentes, mas contém exatamente a mesma molécula no interior da caneta. Mesmo sendo aprovado para diabetes no início, a medicação sumiu das farmácias pelo seu uso off label em obesidade. O uso off label quer dizer “fora da bula”, para uma indicação ainda não aprovada.
Dulaglutida
A dulaglutida e albiglutida é um análogo de GLP1 combinado com imunoglobulinas. Aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2 e tem o benefício de redução do peso, como os outros da sua classe. Esses análogos podem ser utilizados uma vez por semana. A dulaglutida é comercializada no Brasil para o tratamento do diabetes tipo 2.
Semaglutida
A semaglutida é também um análogo de GLP1 semanal de uso subcutâneo. Prima-irmã da liraglutida, tem um outro tipo de ácido graxo acoplado e modificações na estrutura molecular que prolongaram o tempo de ação. Superior à dulaglutida para perda de peso, vimos repetir o uso off label em casos de obesidade sem diabetes logo após o lançamento da medicação. Atualmente, já temos aprovação para uso em obesidade. De forma semelhante à liraglutida, a apresentação e doses da semaglutida são diferentes para as duas principais indicações de diabetes e obesidade.
Mecanismo de ação dos agonistas do receptor de GLP1. Modificado de Ref. 1.
Uma característica comum a todos os análogos de GLP1 é o fenômeno de taquifilaxia: são necessárias doses maiores da medicação para produzir o mesmo efeito, principalmente para perda de peso. Tem um post no Instagram falando sobre isso. Por isso, que a dose da semaglutida para diabetes é até 1mg e para obesidade até 2,4mg.
A semaglutida oral foi lançada para o tratamento do diabetes tipo 2. Como toda proteína que vai passar pelo trato gastrointestinal, tem que ter uma tecnologia especial para não ser totalmente destruída (por isso tenho minhas dúvidas se o colágeno oral funciona mesmo). A posologia é também mais complexa, já que ela deve ser tomada em jejum com até 120ml de água e esperar 30 minutos para se alimentar. Mesmo com todos esses cuidados e dose mais alta, muito pouco da semaglutida oral é absorvida. A dose de 14mg diárias equivale à dose de 1mg semanal injetável.
Os efeitos colaterais da classe dos análogos de GLP1 são principalmente gastrointestinais, como náuseas e vômitos, constipação e diarréia.
Historicamente, o GIP tinha outro nome. Era o conhecido como polipeptídeo inibidor gástrico e depois renomeado para polipeptídeo insulinotrópico glicose dependente, acrônimo do inglês glucose-dependent insulinotropic polypeptide. De forma semelhante ao GLP1, estimula a liberação de insulina de forma glicose dependente e age diretamente no centro da fome, reduzindo a ingesta de alimentos. É secretado pelas células K do intestino.
Mecanismo de ação do GIP. Modificado de Ref 1.
Agonistas duais GLP1-GIP
A combinação do agonista do receptor GLP1 mais GIP tem um efeito mais potente em reduzir o peso, a gordura corporal e a ingesta alimentar que as moléculas usadas separadamente.
Tirzepatida
A tirzepatida é um polipeptídeo dual ou quimera da combinação de GIP e GLP1 aprovada em diversos países para tratamento do diabetes tipo 2, inclusive no Brasil.
Agonista duplo tirzepatida; a. GLP1; b. GIP; c. tirzepatida
Até a publicação desse texto, ainda não está sendo comercializada, mas o lançamento no mercado será em breve. No seu programa de desenvolvimento, SURPASS-2, em 40 semanas, a tirzepatida 15mg foi não-inferior à semaglutida para controle do diabetes (redução da HbA1c), mas em relação ao peso, a tirzepatida provocou redução de quase o dobro do que 1mg da semaglutida (11,2% versus 5,7%, respectivamente) do peso corporal inicial, em média.
No estudo para obesidade, em 72 semanas, a tirzepatida chegou oferecer uma redução média de aproximadamente 20% do peso corporal em paciente com IMC inicial de 38kg/m2. Outras aprovações que estão sendo submetidas é a redução do risco cardiovascular e da apneia do sono.
Se seguir a mesma lógica dos seus antecessores, a tirzepatida será lançada para diabetes tipo 2 na bula, mas amplamente utilizada de forma off label para obesidade. Em seguida, virá a aprovação para pessoas com obesidade sem diabetes.
Os efeitos colaterais da tirzepatida são semelhantes aos da semaglutida: náusea, vômitos, constipação e diarreia.
Glucagon
O glucagon é um hormônio antagonista da insulina. Produzido nas células α das ilhotas pancreáticas, ele aumenta a glicemia na vigência de uma hipoglicemia. O glucagon aumenta a saciedade, o metabolismo de gordura e o gasto calórico. Por conta destes últimos efeitos e apesar do efeito hiperglicemiante, o glucagon tem sido estudado para as mesmas finalidades que o GLP1 e GIP de forma associada a eles.
Mecanismo de ação do glucagon. Modificado de Ref 1.
Agonistas duais GLP1-glucagon
Alguns trabalhos estão sendo publicados com essas drogas. Em estudos de fase II, os análogos duais mostraram reduzir o peso e Hba1c em pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade. Os efeitos colaterais comuns, mais uma vez, são náusea e vômito. Os programas de desenvolvimento dos agonistas duais foram recentemente descontinuados para obesidade e diabetes, mas a cotadutida talvez permaneça em desenvolvimento para a indicação de esteatohepatite não-alcoólica com fibrose.
Coagonistas triplos GLP1-GIP- glucagon
A combinação dos três hormônios intestinais em uma mesma quimera, GLP1-GIP-glucagon, nos estudos preliminares, demostrou reduzir o peso de forma mais eficaz que os monoagonistas e os agonistas duais comentados nos parágrafos anteriores. Estudos pré-clínicos em humanos demostraram além da redução do peso, redução significativa da HBA1c. Se serão terminarão o programa clínico e serão mais potentes e tolerados que os agonistas duais, ainda é uma questão em aberto.
A retatrutida (LY3437943) é um exemplo de agonista triplo que está no fim do seu programa clínico.
Hormônios intestinais e suas combinações. Modificado de Ref. 1.
Considerações finais
Temos pelo menos 20 anos desde que o primeiro agonista de receptor de GLP1 foi lançado no mercado. Em seguida, vieram moléculas mais modernas, os análogos do GLP1 com mais potência e comodidade posológica. Algumas ficaram para trás, outras viraram uma febre logo após o lançamento.
Vamos entrar na era dos agonistas duais e que prometem uma revolução no tratamento. Acredito que o sucesso só será limitado pela questão do preço com que essas medicações virão. Como toda medicação nova, cautela é necessária na prescrição e no seu uso.
Essa classe de medicações pouco é lembrada e comercializada hoje em dia para sua aplicação no diabetes tipo 2. É por isso que já faz um tempo que elas ganharam a alcunha de “canetinhas emagrecedoras”.
Elas são bem-vindas no arsenal terapêutico para diabetes e obesidade, não tenho dúvidas. Para obesidade com ou sem diabetes, nós não devemos esquecer, no entanto, das medidas não medicamentosas como atividade física e exercício físico como base para que o processo de emagrecer seja realizado de forma mais sustentável, para não dizerem por aí que você quer ser só “emagrecido” pela medicação.
Referências
Tschöp M, Nogueiras R, Ahrén B. Gut hormone-based pharmacology: novel formulations and future possibilities for metabolic disease therapy. Diabetologia. 2023 Oct;66(10):1796-1808. doi: 10.1007/s00125-023-05929-0. Epub 2023 May 20. PMID: 37209227; PMCID: PMC10474213.
Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107519. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34170647.
Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub 2022 Jun 4. PMID: 35658024.
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Suzana
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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