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Cetoacidose diabética euglicêmica e uso de inibidores de SGLT2

Cetoacidose diabética clássica e euglicêmica 

A cetoacidose diabética é uma complicação aguda e potencialmente fatal que necessita de atendimento de emergência. É uma condição muito conhecida, mas que nos últimos anos vem recebendo olhares mais atentos por conta da entrada de novas medicações orais que podem confundir na hora do seu diagnóstico e tratamento. 

Em pacientes com diabetes, a cetoacidose pode ocorrer tanto em diabetes tipo 1 quanto diabetes tipo 2, sendo muito mais frequente no primeiro. 

O quadro clássico de cetoacidose nos pacientes com diabetes é glicemia elevada, em geral > 250mg/dL, aumento dos corpos cetônicos no sangue (cetonemia) e na urina (cetonúria) e redução do pH no sangue. Na cetoacidose diabética, tanto o aumento da glicemia quanto a produção de corpos cetônicos estão relacionados à deficiência absoluta ou relativa da insulina circulante. Concomitantemente, há  elevação de hormônios que aumentam a glicemia (contrarreguladores), tais como o cortisol, adrenalina e glucagon. O glucagon também aumenta a formação de corpos cetônicos. 

O que entrou como uma nova peça no quebra-cabeça da cetoacidose diabética foram as medicações que aumentam a excreção de glicose pela urina (glicosúria), mecanismo pelo qual controlam o diabetes. Essas medicações são relativamente novas e pertencem à classe dos inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2, do inglês sodium-glucose cotransporter (SGLT) do tipo 2, conhecidas também por gliflozinas. Daqui por diante, usarei o termo iSGLT2 para me referir a essa classe.

Sob seu uso dos iSGLT2, a cetoacidose em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 em uso de insulina pode se apresentar com  glicemias normais ou levemente aumentadas (<250mg/dL) – quadro denominado cetoacidose diabética euglicêmica.

No caso do uso de inibidores do SLGT2, o aumento do glucagon provocado por essas medicações parece desempenhar um papel de destaque na gênese da complicação.  Exemplos de medicações da classe incluem a dapagliflozina (forxiga®, xigduo®), empagliflozina (jardiance®) e canagliflozina (invokana®)

Consenso Internacional

Apesar de alguns medicamentos dessa não estarem autorizadas pelas principais agências regulatórias, o uso de iSGLT2 vem se tornando cada vez mais popular para o controle glicêmico e para minimização do ganho de peso do tratamento intensivo com insulina. O uso sem indicação em bula, também é conhecido como off label. No Brasil, não há aprovação para o uso das gliflozinas em pacientes com diabetes tipo 1, mas há aprovação na Europa de uma delas.

O aumento risco de casos de cetoacidose euglicêmica ou clássica em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações, seja em estudos clínicos fora deles, levou a que renomados pesquisadores na área de diabetes desenvolvessem um consenso internacional para avaliação do risco de desenvolvimento e orientações sobre o tratamento da cetoacidose e em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações (1). 

A ideia do texto não é necessariamente ser contra o uso dessas medicações. Entretanto, alguns cuidados devem ser  tomados antes da prescrição e durante o uso dessas medicações.

Segundo o consenso, antes de receber a prescrição de iSGLT2, o paciente deveria cumprir todos dos seguintes critérios:

  • idade acima dos 18 anos
  • Boa adesão ao tratamento
  • Capacidade/disposição para realizar as ações necessárias em relação ao tratamento do diabetes e complicações agudas
  • Realizar automonitorização, seja por glicemia capilar múltiplas ou métodos de avaliação contínua da glicose
  • Capacidade/disposição para realizar testes de cetona conforme prescrito
  • Ter recebido educação/treinamento no teste de cetona e interpretação/tomada de ação conforme resultados
  • Ter acesso aos insumos para teste de cetona
  • Ter acesso médico se os níveis de cetona no sangue ou na urina estiverem elevados
  • Nenhum consumo ou consumo moderado de álcool; nenhum consumo de drogas ilícitas
  • Não estar em dieta low carb ou cetogênica
  • Não estar grávida ou planejando gravidez

Pacientes muito descompensados (por exemplo, A1c >10%) ou com má adesão ao tratamento parecem não serem não são bons candidatos para o uso das gliflozinas, mesmo que seja natural pensar nessas medicações para melhora do controle da glicemia. Pacientes com histórico de cetoacidose de repetição, esquecimento frequente de doses de insulina, com hiperglicemias intensas e prolongadas (particularmente > 350mg/dL) também não são bons candidatos, a menos que demonstram mudanças necessárias no estilo de vida e automonitoramento de glicemia capilar bem como cetonemia/cetonúria.

Tabela 1. Fatores de risco para cetoacidose diabética associada com tratamento com iSGLT2
Risco para cetoacidose diabética Fator
Alto

·  Redução da insulina basal mais que 10-20%

·  Falha na bomba de insulina ou problemas no sistema de infusão

·  Ingesta de carboidrato reduzida ou inconsistente

·  Abuso de álcool

·  Uso de drogas ilícitas

·  Desidratação/depleção de volume

·  Doença aguda de qualquer natureza (viral ou bacteriana)

·  Vômitos

Moderado ·  Exercício vigoroso e prolongado

 

·  Redução da insulina basal em 10-20%

·  Viagem com alteração de fuso horário/esquema de insulina

·  Uso de bomba de insulina

Pequeno/mínimo

·  Baixo IMC (<25kg/m2)

·  Consumo calórico inconstante

·  Uso moderado de álcool*

·  Sexo feminino

*Se os níveis de cetona aumentam em relação ao basal

Uma vez que médico e paciente entrem em acordo para  o início  do uso de SGLT2, redução de dose de insulina pode ser necessária conforme o controle glicêmico. A dose de medicação prescrita deve ser a menor dose disponível no mercado. Alguns especialistas sugerem até metade da menor dose! Pacientes que tiveram boa resposta com baixa dose da medicação podem ter sua dose aumentada.

Se surgir qualquer sintoma como náusea, vômito ou dor abdominal, o iSGLT2 deve ser prontamente suspenso e aos níveis de corpos cetônicos avaliados. A glicemia pode estar aumentada ou não  – lembrar da cetoacidose euglicêmica. Da mesma forma, deve-se proceder em caso de hospitalização (programada ou não), doença aguda e incapacidade de comer ou beber normalmente.

Monitorização dos corpos cetônicos 

A monitorização dos corpos cetônicos deverá ser realizada preferencialmente pelos níveis no sangue (cetonemia). Na impossibilidade de realizar a cetonemia, a medida dos corpos cetônicos na urina (cetonúria) é aceitável. É muito importante comentar que a cetonemia reflete os níveis apenas os níveis de β-hidroxibutirato e a cetonúria, apenas de acetoacetato.

A estimativa dos corpos cetônicos urinários vai ser uma média da concentração contida na urina armazenada na bexiga desde a última micção. Além disso, a quantidade de urina pode estar reduzida em pacientes com cetoacidose diabética devido à desidratação, e pode levar algumas horas até a produção de nova urina, retardando o tratamento apropriado. Já que o β-hidroxibutirato é metabolizado em acetoacetato, a medida da cetonúria pode paradoxalmente aumentar mesmo com diminuição do β-hidroxibutirato, dando a falsa impressão que a cetoacidose não está melhorando.

Corpos cetônicos
Corpos cetônicos

Prevenção da cetoacidose

A tabela 2 traz recomendações para os pacientes de como proceder em caso de aumento da cetonemia ou cetonúria.

Se for necessário a ida a um serviço de pronto socorro, o paciente não pode esquecer de mencionar que tem diabetes tipo 1 e estava em uso de iSGLT2, informação de suma importância para não deixar passar o diagnóstico de cetoacidose euglicêmica se os níveis de glicemia estiverem normais ou levemente aumentados.

Tabela 2. Recomendações para aumento de corpos cetônicos em pacientes diabéticos em uso de iSGLT2
cetonemia cetonúria ação
<0,6 mmol/L (normal) negativa Nenhuma ação necessária
0,6-1,5 mmol/L (cetonemia) Traços ou leve

Trate dessa forma ou segundo recomendação médica:

· Pare a medicação (iSGLT)

· Ingira 15-30g de carboidrato de rápida absorção e manter ingestão de 300 a 500ml de líquido a cada hora

· Administre insulina rápida correspondente à quantidade de carboidrato ingerida

· Cheque cetonemia/cetonúria a cada 3-4h até resolução

· Cheque glicemia capilar frequentemente para evitar hiper ou hipoglicemia

Procure atenção médica se sintomas ou níveis de cetonemia/cetonúria persistirem

1.6-3.0mmol/L (cetoacidose iminente) Moderada -Siga as recomendações acima

 

-Considere procurar atenção médica imediatamente

> 3,0 mmol/L (cetoacidose provável) Intensa ou muito intensa Procure atenção médica imediatamente

Perceba que o tratamento principal  visa a resolução da cetose e sem mencionar metas de glicemia . 

Nas conclusões, os autores comentam os benefícios do uso de inibidores de SGLT2, como melhora do controle glicêmico, melhora do tempo no alvo da glicemia, redução do peso e qualidade de vida, além do potencial benefício cardiovascular e renal observado em pacientes com DM2. Estratégias para mitigar o risco de cetoacidose é vital para o uso seguro dessas medicações em todos os pacientes com diabetes, particularmente os que usam insulina. 

Esse texto foi baseado nas recomendações de especialistas, e a discussão está só começando!

O uso associado de inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) – linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina etc – seria racional por evitar o  o aumento do glucagon induzido pelo iSGLT2, e risco de cetoacidose, mas essa classe também não é aprovada para diabetes tipo 1 e não foi citada neste consenso.

A Sociedade Brasileira de Diabetes tem uma publicação sobre o assunto. A anvisa também publicou um comunicado para alertar sobre a cetoacidose em caso de diabetes tipo 1 e como proceder para relatar um evento adverso. 

Recado importante aos pacientes: não deixe de consultar o seu médico endocrinologista e não faça uso dessas medicações sem orientação médica. Na emergência, não esqueça de mencionar se está em uso da medicação. 

Aos demais profissionais de saúde e educadores em diabetes: essa nova classe de medicações veio para ficar! Entender seus os efeitos, benefícios e eventos adversos, tais como infecções genitais e cetoacidose euglicêmica, é de suma importância, tanto no ambiente ambulatorial quanto no hospitalar. 

Referências

  1. DANNE, T.  et al. International Consensus on Risk Management of Diabetic Ketoacidosis in Patients With Type 1 Diabetes Treated With Sodium-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Diabetes Care, v. 42, n. 6, p. 1147-1154, Jun 2019. ISSN 1935-5548

Faces do diabetes

Minha participação no Nosso Programa da RIT TV,quando abordei os diferentes tipos de diabetes, como Diabetes Duplo, LADA fatores que contribuiem para o desenvolvimento da doença e como obesidade, e a visão do endocrinologista em relação aos diferentes tipos de diabetes.

Sobrediagnóstico na Síndrome dos Ovários Policísticos

O excesso de diagnósticos, overdiagnosis ou sobrediagnóstico, está intimamente relacionado à ampliação dos critérios diagnósticos, aumento da utilização da tecnologia e aparelhos diagnósticos com maior resolução. Esse fenômeno acontece em várias doenças, incluindo no diabetes, hipertensão, dislipidemia e também na síndrome dos ovários policísticos (SOP).

A SOP é um dos muitos temas comuns entre ginecologia e pela endocrinologia. O diagnóstico inicial pode ser mais frequente primeira especialidade, já que o médico ginecologista é o profissional inicialmente consultado pelas adolescentes e se tornam o médico de referência para consultas regulares ao longo da vida. A interface com a endocrinologia se deve principalmente aos riscos metabólicos e cardiovasculares que algumas mulheres podem ter em decorrência da síndrome, principalmente na idade adulta. Várias delas já chegam com esse diagnóstico dos seus ginecologistas ou o fazemos com base na história clínica, achados clínicos e laboratoriais de resistência insulínica. Cabe também ao endocrinologista, por vezes, a exclusão de outros problemas endocrinológicos que podem simular a SOP, como hiperprolactinemia, alterações da síntese de hormônios adrenais e excesso de produção de cortisol.

Parece que esse diagnóstico está sendo excessivamente feito. Um artigo da BMJ, que compõe a série “too much medicine” aborda o sobrediagnóstico da SOP, percorrendo historicamente o aparecimento de novos critérios diagnósticos e consequente impacto na prevalência da síndrome. O título do artigo questiona se o a expansão dos critérios diagnósticos não está rotulando desnecessariamente mulheres que não têm essa síndrome.

Critérios diagnósticos

Quando foi descrita nos anos 30, por Stein e Leventhal, o diagnóstico de  SOP considerava apenas os achados clínicos do excesso de hormônios sexuais masculinos e alterações menstruais e anatômicas, pelo achado de ovários com aspecto policístico. Ao longo dos anos, aspectos laboratoriais e ultrassonográficos foram incorporados para diagnóstico da síndrome. Para SOP, atualmente, existem três principais critérios diagnósticos diferentes.

Em 1990, um grupo de investigadores que participaram de uma conferência no National Institutes of Health (NIH) definiram a SOP como o excesso dos hormônios masculinos (hiperandrogenismo) por aspectos clínicos e/ou laboratoriais.

O critério de Rotterdam é o um dos mais utilizados, inclusive no Brasil. Foi publicado em 2003 e considera ainda achados de ultrassonografia para o diagnóstico, além dos critérios do NIH.

Por fim, em 2006, a Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrom Society (AE-PCOS) publicou critérios que diferem do de Rotterdam por afirmar que o hiperandrogenismo clínico ou laboratorial é necessário para o diagnóstico, já que a evolução clínica das mulheres que têm hiperandrogenismo é diferente daquelas sem esse critério.

Para todos os critérios, devem ser excluídas outras causas endocrinológicas ou tumorais para o excesso androgênico.

Critérios diagnósticos síndrome dos ovários policísiticos
Tabela 1. Critérios diagnósticos para Síndrome dos Ovários Policísticos

O avanço da tecnologia dos exames de imagem deve também ser levada em conta. A melhor resolução amplia a possibilidade de “enxergar” mais folículos. Considerando esse fato, um grupo de especialista sugeriu aumentar o número de folículos para 20 ou mais, em contraste com 10 ou mais dos critérios de Rotterdam.

Impacto na prevalência e dificuldades diagnósticas

Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.

Ovários com características policísticas à ultrassonografia podem ser vistos em 62-84% das mulheres na população geral e 7% das mulheres dos 41 aos 45 anos de idade.

Muita controvérsia é vista no diagnóstico da SOP na adolescência, no qual achados não patológicos como acne e irregularidade menstrual são muito comuns, e os ovários são, por vezes, de aspecto micropolicísticos por imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Alguns pesquisadores sugerem que não se deva estabelecer o diagnóstico em adolescentes, mas considerar os que apresentam critérios, como “em risco” para SOP.

Na idade adulta, alguns estudos mostram que a prevalência da SOP diminui após os 25 anos de idade, indicando que os sinais e sintomas de SOP podem ser transitórios em muitas mulheres.

Riscos diferentes para diferentes mulheres

O critério foi expandido para refletir a espectro clínico amplo da SOP. Existem dez diferentes combinações possíveis dos componentes dos critérios diagnósticos que podem resultar no diagnóstico de SOP, refletindo em dez diferentes apresentações clínicas.

Em muitos textos, encontramos que a SOP é associada com câncer de endométrio, obesidade, diabetes tipo 2, hipertensão, complicações na gestação e, possivelmente, doença cardiovascular. Estes riscos parecem ser verdadeiros para as mulheres com hiperandrogenismo pronunciado. Nestas, o diagnóstico e tratamento precoces podem retardar a progressão das comorbidade e prevenir as complicações em longo prazo. Já para mulheres que não apresentam as evidências clínicas e/ou laboratoriais do excesso de hormônios masculinos, mas apenas irregularidade menstrual e alterações ultrassonográficas, não foi vista associação de complicações metabólicas e cardiovasculares em estudos observacionais.

O problema é que quase todas as mulheres com o “rótulo” da SOP imaginam que estão sob o mesmo risco de apresentar todas as essas comorbidades; de forma generalizada também, é posto que o diagnóstico e tratamento precoces reduzem os riscos das comorbidades metabólicas e cardiovasculares associadas. Para algumas mulheres, surgem importantes questões psicológicas diante desse diagnóstico, como redução do bem-estar geral, sintomas de depressão e ansiedade.

Mudança de estilo de vida, como alimentação saudável, atividade física, busca ou manutenção do peso normal, evitar tabagismo são alicerces do tratamento da SOP.

Quando necessário, o tratamento medicamentoso é instituído, e recai no uso contínuo de contraceptivos orais. Naquelas mulheres que desejam engravidar, medicamentos que estimulam a ovulação são indicados.

Muitos estudos ainda são necessários: estudos em diferentes faixas etárias, estudos, estudos longos que demonstrem a relação risco-benefício das mulheres com formas moderadas e graves, já que o sobrediagnóstico anda de mãos dadas com o sobretratamento (overtreatment).

Mensagens finais

O artigo termina com um quadro que levanta a necessidade de uma “conversa mais transparente com as mulheres”, ponderando o que fora anteriormente discutido:

  • Muitos sinais e sintomas da SOP podem estar presentes em mulheres normais;
  • O diagnóstico é desafiador em mulheres jovens;
  • Embora o “rótulo” pareça ser definitivo, muitas mulheres com sinais e sintomas podem sair do “rótulo” por volta dos 30 anos;
  • SOP está relacionada a queda da fertilidade, diabetes, dislipidemia, mas muito do nosso entendimento vem daquelas mulheres que apresentam sinais e sintomas graves. Não se entende com clareza quais desse riscos podem ser aplicados para formas mais leves;
  • Embora algumas mulheres tenham dificuldade de ovulação, elas têm uma reserva ovariana maior comparada às mulheres sem SOP, o que é um indicador de fertilidade potencial alta, e uma importante mensagem positiva a ser entregue.

Este artigo traz uma reflexão bastante pertinente sobre a SOP. Diante do excesso de diagnósticos, devemos nos questionar sempre se estamos tratando demasiadamente também, seja na ginecologia, endocrinologia ou qualquer outra especialidade. A conversa transparente e decisões compartilhadas com as pacientes mais do que nunca se fazem necessárias.

Referências:

  1. COPP, T. et al. Are expanding disease definitions unnecessarily labelling women with polycystic ovary syndrome? BMJ, 358, p. j3694, 08 2017. ISSN 1756-1833.
  2. http://blogdasbemrs.blogspot.com/2016/10/sindrome-dos-ovarios-policisticos-sop.html
  3. Síndrome dos ovários policísticos na adolescência