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A perda de peso intencional reduz o risco de câncer?

A obesidade tem despontado como importante causa prevenível de câncer. Entidades científicas concluíram que uma parte do risco de câncer é devida ao excesso de adiposidade. Esse texto busca respostas à perdgunta se a perda de peso reduz o risco de câncer.

O excesso de peso vem assumindo dimensões epidêmicas em todo mundo. Paralelamente, o câncer é uma das principais causas de morte em países desenvolvidos. A ciência busca encontrar mecanismos que liguem a obesidade ao aumento do risco de câncer e ainda responder qual o impacto da perda de peso intencional sobre a diminuição do risco de câncer. A resposta a essa segunda questão ainda é desconhecida, mas existem algumas pistas.

Obesidade e risco de câncer

Alguns tipos de câncer são mais frequentes em pessoas obesas. A seguir, veremos quais são eles e possíveis mecanismos envolvidos.

Para o câncer de endométrio e câncer de mama pós-menopausa uma observação convincente para relação de causa-efeito tem sido via aumento dos níveis de estrogênio pela ação da enzima aromatase, presente no tecido adiposo. Os níveis de estrógeno são diretamente relacionados a adiposidade e risco de câncer de mama (específico para o tipo que expressa receptor de estrógeno). De forma semelhante, a hiperestrogenemia é um conhecido fator de risco para câncer de endométrio. De acordo com o World Cancer Reserach Fund, a obesidade aumenta em cerca de 3,4 vezes o risco para câncer de endométrio e 1,26 vezes o risco para câncer de mama quando compara-se mulheres com IMC >30 vs <25m2.

obesidade ca mama mecanismo - SHBG Mecanismo do aumento dos hormônios livres na obesidade

Obesidade é também fortemente relacionada a adenocarcinoma da porção final do esôfago. Essa especificidade sugere que ciclo de dano e reparação do refluxo ácido do estômago, secundário a obesidade abdominal.

O mecanismo envolvido no aumento do risco câncer de vesícula na obesidade é desconhecido. A hipótese principal aventada é que o dano e a reparação de cálculos na vesícula aumentariam o risco de neoplasia. Também para câncer de pâncreas, rim e colorretal o mecanismo também não está claro; postula-se que fatores inflamatórios e fatores de crescimentos possam estar envolvidos.

As evidências do aumento do risco de câncer decorrente da obesidade vêm de estudos observacionais, ou seja, em que nenhuma intervenção é feita e os indivíduos são apenas acompanhados ao longo do tempo. Esses estudos são complementados por um universo muito menor de evidências a partir dos mesmos estudos que descreveram a relação entre perda de peso intencional e risco de malignidade.

Resultados advindos de de estudos observacionais sugerem redução do risco de câncer de mama com perda de peso intencional. O tamanho do benefício é incerto dado à escassez de dados, mas não parece haver dúvida sobre quanto à redução do risco e não seu aumento. Após cirurgia bariátrica, houve também redução do risco de câncer, mais notadamente em mulheres. Estudos que compararam tipos de dieta mesmo que não objetivando perda de peso, porém ao analisar as diferenças de peso resultantes dessas intervenções, demonstrou-se redução do risco de câncer de mama nas mulheres que perderam peso com a intervenção dietética.

Embora não haja ainda precisos mecanismos que assegurem a relação causal entre obesidade a câncer, muitos mecanismos são plausíveis. Em número muito maior, há estudos que avaliaram os biomarcadores modificáveis com a perda de peso. Redução significante de estradiol é vista com a redução de peso, de forma inversa, a SHGB aumenta. Isso resulta em considerável redução do estradiol livre mesmo com uma modesta perda de peso.

Mecanismo perda de peso na redução do risco de câncer Mecanismo pelo qual a perda de peso levaria a redução do risco de câncer nos tecidos sensíveis ao hormônio feminino

Estudos que examinaram biomarcadores inflamatórios, mostraram redução consistente com a perda de peso de substâncias tais como proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) interleucina 6 (IL-6).

Uma redução em 10% do peso corporal pode representar uma queda do estradiol livre de marcadores inflamatórios em 33% ou mais.

IGF-1 e IGF-BP3 são um fator de crescimento e sua proteína carreadora, respectivamente. A correlação com risco de câncer tem se mostrado inconsistente. Outros biomarcadores também são modificados com a perda de peso, com destaque para insulina, um conhecido fator de crescimento que pode ser especificamente relevante para câncer de pâncreas.  Dietas com restrição de carboidratos e, consequentemente, da secreção de insulina é objeto também de estudos na área de oncologia.

A perda de peso pode ser alcançada pela restrição calórica, mas para a manutenção do peso perdido, deve haver um aumento persistente no nível de atividade física. Para câncer de mama e colorretal, há evidência que a atividade física é benéfica independentemente do seu efeito sobre o peso.

Efeito sobre a redução de peso intencional sobre câncer de mama

Respostas sobre o impacto da redução intencional na recorrência em sobreviventes de câncer de mama podem ser respondidos por estudo como o ENERGY (Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You), cujos resultados foram publicados em 2015.

Foram avaliadas 693 mulheres obesas, diagnosticadas em estágio inicial de câncer de mama com a finalidade de avaliar a exequibilidade para atingir perda de peso e o seu impacto sobre qualidade de vida e co-morbidades. O objetivo foi de diminuir 7% do peso original com dieta e exercício. Em 12 meses, a perda de peso foi de 6,0% no grupo que recebeu suporte mais frequente para mudança do estilo de vida, compara a 1,5% no grupo controle, com significância estatística. Houve também impacto positivo em a atividade física e pressão arterial.

A frase “estudos com maior número de participantes, maior tempo de duração são necessários para avaliar a perda de peso na recorrência e sobrevida do câncer” pode ser frequente para responder à pergunta inicial do texto. Há muitas analogias entre as evidências básicas para obesidade e tabaco em relação ao risco de câncer. Estudos observacionais e não estudos randomizados e controlados evidenciaram o risco de câncer para o tabaco. Isso deve ser real também para obesidade.

A realização de estudos que possam responder melhor a essas questões do ponto de vista científico podem ser impraticáveis, seja pelo número de pessoas necessárias, tempo, custo, bem como implicações éticas, já que sabidamente a obesidade tem impacto no aumento da doença cardiovascular e diabetes, não sendo possível manter essas pessoas sob o risco dessas últimas doenças para tentar provar o risco da primeira. O diabetes também vem sendo implicado no aumento do risco de câncer de mama e piora do curso da doença quando há hiperglicemia.

Até que essas respostas do benefício para perda de peso não venham especificamente para os recorrência ou sobrevida do câncer, não há dúvidas sobre a melhora da qualidade de vida e o impacto positivo sobre as demais comorbidades associadas à obesidade de uma forma geral.

Referências

BYERS, T.; SEDJO, R. L. Does intentional weight loss reduce cancer risk? Diabetes Obes Metab, v. 13, n. 12, p. 1063-72, Dec 2011. ISSN 1463-1326.

ROCK, C. L.  et al. Reducing breast cancer recurrence with weight loss, a vanguard trial: the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial. Contemp Clin Trials, v. 34, n. 2, p. 282-95, Mar 2013. ISSN 1559-2030.

Results of the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial: A Behavioral Weight Loss Intervention in Overweight or Obese Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol, v. 33, n. 28, p. 3169-76, Oct 2015. ISSN 1527-7755.

Diabetes e câncer de mama

Com o aumento dos índices de obesidade no mundo todo, há também aumento do número de indivíduos com diabetes. Parece haver uma relação entre diabetes e câncer de mama, tanto influenciando na causa como modificando o curso da doença.

A resistência à insulina, níveis elevados de insulina (hiperinsulinemia), aumento dos níveis de IGF 1 (fator de crescimento semelhante à insulina), redução da SHBG, alteração da regulação dos hormônios sexuais (estrógeno, principalmente) e substâncias inflamatórias.

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Relação entre resistência insulínica, hiperinsulinemia e alterações em hormônios sexuais

Durante o metabolismo normal, o oxigênio é reduzido à água e, nesse processo, os produtos intermediários, as espécies reativas de oxigênio (ROS: do inglês, reactive oxigen species). Esses compostos têm meia vida ultracurta, pois a presença de um elétron não-pareado os torna extremamente reativos e capazes de causar danos a diversos tipo de molécula. O estresse oxidativo quando há produção excessiva de ROS ou diminuição da capacidade de sua detoxificação pelos compostos antioxidantes.  O aumento das espécies reativas de oxigênio também podem estar relacionados ao aumento do risco de câncer de mama no diabetes.

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Célula tumoral com aumento da formação de espécies reativas de oxigênio pelo excesso de glicose

Muitos estudos têm demonstrado que pacientes com diabetes que já tenham o diagnóstico de câncer de mama têm uma sobrevida menor quando comparada aos indivíduos com câncer de mama sem diabetes. O aumento de mortalidade por todas as causas quando o diabetes está presente é em 65% maior quando comparado aos indivíduos sem diabetes.

Estudos posteriores sobre prognóstico confirmam a presença de diabetes é fator de risco para  redução da sobrevida global, mas também o tempo livre de doença. A ausência de diabetes aumenta em 28% o tempo livre de doença numa metanálise recente.

A administração de insulina parece ser um fator de risco para o crescimento de células cancerígenas, enquanto que e o uso de metformina parece ser um fator protetor para câncer.

A presença de diabetes também tem um impacto no tipo de tratamento para os pacientes com câncer de mama.  O diabetes pode aumentar o risco de toxicidade relacionada à quimioterapia resultando na administração de tratamentos menos agressivos ou respostas mais pobres ao tratamento oncológico. Tanto o cuidado menos intensivo do diabetes como do câncer podem afetar negativamente o prognóstico.

A redução do peso e dietas pobre em carboidrato têm se mostrados estratégias potenciais para o manejo do câncer,  mas ainda carecem de evidências científicas robustas para serem fortemente recomendadas como estratégias terapêuticas.

Por ora, seguimos na forte recomendação da prevenção e controle de fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama, como obesidade e diabetes, que certamente vêm antes do rastreamento desses tumores. Mesmo depois do diagnóstico, o controle do peso e controle do diabetes não podem ser negligenciados.

Atualizado em 30/10/2018

Referências:

PEAIRS, K. S.  et al. Diabetes mellitus and breast cancer outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol, v. 29, n. 1, p. 40-6, Jan 2011. ISSN 1527-7755.

COHEN, D. H.; LEROITH, D. Obesity, type 2 diabetes, and cancer: the insulin and IGF connection. Endocr Relat Cancer, v. 19, n. 5, p. F27-45, Oct 2012. ISSN 1479-6821.

Zhao XB, Ren GS. Diabetes mellitus and prognosis in women with breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(49)

Qual a relação entre obesidade e câncer de mama?

Qual a relação entre obesidade e câncer de mama?

Após a menopausa, quando os ovários param de produzir hormônios (estrógeno e progesterona), a gordura se torna a fonte mais importante de estrógeno. Devido ao fato das mulheres obesas terem mais gordura corporal, seus níveis de estrógeno são mais altos, o que pode levar a um crescimento mais rápido de tumores de mama que têm receptores para estrógeno.

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Mecanismo proposto para aumento do risco de câncer de mama e endométrio na obesidade

O tecido gorduroso produz as enzimas aromotase e 17β-hidroxiesteróide desidrogenase (17β-HSD). Em indivíduos obesos, há  uma conversão aumentada dos andrógenos Δ4-androstenediona (Δ4A) e testosterona (T) nos estrogénos estrona (E1) e estradiol (E2), respectivamente, pela aromatase. A 17β-HSD converte os hormônios menos biologicamente ativos Δ4A e E1 nos hormônios mais ativos T e E2, respectivamente. Paralelamente, a obesidade leva à hiperinsulinemia secundária à resistência à ação da insulina, que por sua vez causa uma redução na síntese hepática e nos níveis circulantes de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). O efeito combinado do aumento da formação de estrona e testosterona, juntamente com níveis reduzidos de SHBG, leva a um aumento nas frações biodisponíveis  ou livres de E2 e T que podem se difundir para células-alvo, onde se ligam a receptores de estrogênio e andrógeno. Os efeitos dos esteroides sexuais ligando seus receptores podem variar, dependendo dos tipos de tecido, mas em alguns tecidos (por exemplo, epitélio mamário e endométrio) eles promovem a proliferação celular e inibem a apoptose (morte celular). Fig1

Muitos estudos têm mostrado que sobrepeso e obesidade estão associados com um  aumento de risco de câncer de mama na pós menopausa. Esse aumento do risco é principalmente visto em mulheres que nunca fizeram terapia de reposição hormonal e  para tumores que tem receptores para os hormônios estrógeno e progesterona. Essa mulheres têm história de ganho de peso na vida adulta (entre 18 e 50 a 60 anos).

O obesidade pode causar de 7 a 15% dos cânceres de mama:
– O aumento de 2 a 10 kg após a idade de 50 anos, aumenta o risco de câncer de mama em 30%
– O ganho de 25kg após os 18 anos aumentam o risco de câncer de mama em 45%.

A perda de peso pode ter um efeito positivo na diminuição do risco de câncer.  Há estudos que avaliaram os biomarcadores modificáveis com a perda de peso. Redução significante de estradiol (E2) é vista com a redução de peso, de forma inversa, a SHGB aumenta. Isso resulta em considerável redução do estradiol livre mesmo com uma modesta perda de peso.

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Mecanismo pelo qual a perda de peso levaria à redução do risco de câncer de mama

Apesar das campanhas maciças para o rastreamento de câncer de mama, é válido reforçar que a decisão de fazer a mamografia deve ser compartilhada entre médico e paciente. Sem dúvida, mais do que a realização de um exame, a prevenção passa por hábitos de vida saudáveis e controle do peso.

Atualizado em 02/10/18

Referências