Tireoide

Revisitando o risco de malignidade para nódulos de tiroide

A reclassificação de um tipo de tumor de tiroide – antes considerado como maligno para benigno no ano de 2016 –  motivou uma nova publicação no fim do ano passado para atualizar os riscos de malignidade conforme resultados da punção aspirativa por agulha fina (PAAF) de nódulos tiroidianos. Essa mudança se refere à antiga “Variante Folicular do Carcinoma Papilífero de Tireoide Não Invasivo e Encapsulado (VFCPT)” agora chamada de “Neoplasia folicular não invasiva com aspectos nucleares de semelhança papilífera (em inglês, Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-like Nuclear Features – NIFPT)”.

A indicação para punção dos nódulos de tiroide foi revista em uma publicação de 2015, que classifica os nódulos candidatos à punção em categorias de risco que consideram o tamanho e características ultrassonográficas. Se indicada a PAAF, muito provavelmente será classificada conforme o Sistema Bethesda. Cada categoria pode ter mais e uma possibilidade de resultado que muitas vezes só pode ser confirmado após a retirada do tumor após cirurgia.

A categoria II compatível com benignidade, embora possa haver 3% de chance de um resultado falso negativo, isto é, a pessoa ter um câncer de tiroide mas o resultado da punção ser negativo para malignidade. Nova punção pode ser necessária apenas se houver crescimento considerável ou características ultrassonográficas que sugiram alto risco para malignidade.

A NIFPT é um resultado possível principalmente na categoria III de Bethesda. Quando essa lesão é considerada maligna, o risco de malignidade é de ~10 a 30% para categoria III (Tab 1); ao se subtrair essa lesão (se considerada como benigna) do total de lesões malignas, o risco das outras lesões que permanecem classificadas como malignas cai para 6 – 18% na mesma categoria. Para categorias IV a IV foram a redução no risco é menos impactante, embora ~3-4% de punções com resultado “maligno” possam ser NIFPT (falso positivo).

Classificação de Bethesda 2017

I . NÃO DIAGNÓSTICO OU INSATISFATÓRIO

  • Apenas líquido sem células para avaliação. Não é possível dizer se é benigno ou maligno pela ausência de células suficientes para classificação, em geral, recomenda-se nova punção.

II. BENÍGNO – Consistente com:

  • Nódulo folicular benigno (inclui bócio coloide, nódulo adenomatoso)
  • Tireoidite linfocítica (Hashimoto) no contexto apropriado
  • Tireoidite granulomatosa (subaguda)

III. ATIPIA DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (AUS) OU LESÃO FOLICULAR DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (FLUS)

IV. NEOPLASIA FOLICULAR OU SUSPEITO PARA NEOPLASIA FOLICULAR

  • Inclui do tipo células de Hürthle (oxifílicas)

V. SUSPEITO PARA MALIGNIDADE

  • Suspeito para carcinoma papilífero
  • Suspeito para carcinoma medular
  • Suspeito para carcinoma metastático
  • Suspeito para linfoma

IV. MALIGNO

  • Carcinoma papilífero
  • Carcinoma medular pouco diferenciado
  • Carcinoma indiferenciado
  • Carcinoma de células escamosas
  • Carcinoma metastático
  • Linfoma Não-Hodgkin
  • Outros tipos

Tab 1. Risco e malignidade e tratamento usual conforme classificação de Bethesda para citologia dos nódulos de tiroide – 2017

CategoriaRisco de malignidade excluído NIFTP como câncer (%) Risco de malignidade se NIFTP considerado câncer (%)Tratamento usual
I5 -105-10Repetir punção guiada por ultrassom
II0-30-3Seguimento clínico e com ultrassom
III6-18~10-30Repetir punção, teste molecular, ou retirada de metade da tiroide (lobectomia)
IV10-4025-40Teste molecular, lobectomia
V45-6050-75Tiroidectomia total ou lobectomia
VI94-9697-99Tiroidectomia total ou lobectomia

O tratamento usual pode variar conforme as características clínicas, do ultrassom além do resultado da punção aspirativa por agulha fina (PAAF).

O estudo molecular está disponível no Brasil desde 2014, mas pouco acessível pelo seu alto custo e baixa disponibilidade. Nesse tipo de exame, é realizado um painel com os genes expressos naquele tumor. Alguns genes são mais expressos nas neoplasias malignas comparado às benignas e com isso calcula-se o risco de malignidade nos casos duvidosos.

Além da cirurgia, a vigilância ativa pode ser uma alternativa para carcinomas papilíferos pequenos.

Principais destaques da nova classificação:

  • As seis categorias permanecem as mesmas, entretanto com melhorias nos critérios para classificação;
  • O risco de malignidade foi recalculado conforme publicações posteriores ao ano de 2010: se NIFTP é ou não considerado como carcinoma (maligno);
  • O risco de malignidade é agora mostrado de duas formas;
  • O manejo usual quando resultado compatível com categoria III e IV  agora inclui a possibilidade de teste genético;
  • A definição e critérios diagnósticos para neoplasia folicular ou suspeito de neoplasia folicular foi revisto à luz da NIFTP;
  • A definição e critérios diagnósticos para o carcinoma papilífero classificado como “maligno” deve ser restrito quando houver características do padrão “clássico”.
  • Notas adicionais no laudo podem ser incluídas para lesões que foliculares sugestivas de VFCPT ou NIFTP;
  • Notas adicionais no laudo também são opcionais quando o resultado for sugestivo de carcinoma papilífero (maligno), indicando que um pequeno percentual pode ser NIFTP (benigno).

Com o novo reajuste de risco, espera-se que menos cirurgias sejam indicadas. Mesmo que o resultado seja compatível com malignidade, vem surgindo com mais força a possibilidade de vigilância ativa nos casos de carcinoma papilífero, já que o câncer de tiroide tem crescimento lento e muito se questiona da utilidade do rastreamento dos tumores dessa glândula no aumento de sobrevida de uma pessoa.

Referência

1             CIBAS, E. S.; ALI, S. Z. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid, v. 27, n. 11, p. 1341-1346, Nov 2017. ISSN 1557-9077. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29091573 >.

 

 

Temas gerais em endocrinologia, Tireoide

Modulação, regulação e eixos hormonais

Nos estudos preparativos para esse post, deparei-me com um subtítulo do primeiro capítulo de um livro de endocrinologia básica que tenho em minha prateleira. O subtítulo em inglês é “modulation of hormones levels” em tradução livre: níveis de modulação hormonal.  Definitivamente, esse texto não é sobre as milagrosas terapias que hoje muitos profissionais descrevem para equilibrar os hormônios.

Seguimos adiante então para a regulação hormonal que o capítulo descreve, e entender os transtornos endocrinológicos primários, secundários e terciários.

Há dois principais modelos de controle da produção hormonal pelas glândulas endócrinas:

  1. Eixo hipotálamo-hipófise-alvo
  2. Glândulas independentes

Eixo hipotálamo-hipófise-alvo

Como exemplos temos os eixos hipotálamo-hipófise-adrenal, hipotálamo-hipófise-testículos (ou ovários), hipotálamo-hipófise-tiroide.

Nesse modelo, estímulos advindos do sistema nervoso central, do ambiente e de outras fontes modulam a produção de hormônios hipotalâmicos (hormônios liberadores) que estimulam a liberação de hormônios da hipófise ou pituitária (hormônios tróficos) e que, por sua vez, estimulam o crescimento e secreção a glândula-alvo em questão.

Tomando como exemplo o eixo hipotálamo-hipófise-tiroide. O hipotálamo libera o hormônio TRH (thyrotropin-release hormone) que estimula a secreção do TSH (thyroid-stimulating hormone) pela hipófise e que estimula a liberação de T3 e T4 pela tiroide.

O controle da secreção nos níveis mais elevados se dá por retroalimentação ou feedback positivo ou negativo através da quantidade circulantes dos hormônios das glândulas-alvo.

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Modelo 1 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Disfunções primárias, secundárias e terciárias

Nas disfunções glandulares primárias, a glândula-alvo está disfuncional. Um exemplo comum é o hipotiroidismo primário, quando a tiroide não produz hormônio suficiente por tiroidites ou cirurgias. Os níveis mais baixos dos hormônios tiroidianos servem como estímulo (feedback positivo) para liberação de mais hormônios que estimulam a secreção, no caso TSH e TRH. A interpretação sempre conjunta dos níveis de TSH e T4L servem para o diagnóstico e controle de reposição hormonal no hipotiroidismo. Podemos fazer uma analogia que as disfunções primárias seriam um problema na execução da tarefa da glândula, a despeito do aumento ou diminuição dos comandos (estímulos).

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Exemplo de retroalimentação do eixo hipotálamo-hipófise-tiroide

Já nas disfunções secundárias, há um problema na hipófise que aumenta ou diminui a liberação de seus hormônios. Com isso há um problema no eixo de comando e a glândula-alvo recebe muito ou pouco estímulo.  Tomemos como exemplo agora o hipogonadismo. No caso do hipogonadismo secundário, hipófise não secreta o hormônio FSH e LH, que por sua vez estimula os testículos ou ovários. Os exames laboratoriais vão demonstrar níveis reduzidos de hormônios sexuais e níveis baixos ou inapropriadamente normais das gonadotrofinas (FSH e LH).  A glândula-alvo agora executa ou não sua função de acordo com a intensidade do comando (hormônios hipofisários).

Subindo mais um nível no comando, temos as disfunções terciárias. Essas são causadas por problemas numa parte do cérebro chamada de hipotálamo. Lesões no hipotálamo comprometem todo o eixo. Os hormônios hipofisários e dos orgãos-alvo estarão baixos.

Como saber se o problema está na hipófise ou no hipotálamo?

Já que os hormônios hipotalâmicos não são dosados na prática clínica, tomamos mão dos testes dinâmicos através da interpretação das respostas aos estímulos da hipófise e orgãos-alvo à administração dos hormônios hipotalâmicos ou outros estímulos que sabidamente estimulam a liberação dos hormônios hipofisários. Os testes dinâmicos em endocrinologia são exames complexos e utilizados em situações muito específicas para avaliar a integridade dos vários eixos.

Glândulas endócrinas independentes

Essas glândulas não são comandadas por hormônios estimuladores, mas por outras substâncias circulantes no corpo. Como exemplos temos as células beta das ilhotas pancreáticas, cujo principal estímulo à liberação da insulina são os níveis de glicose circulante, e as paratiroides, que são reguladas por os níveis de cálcio e vitamina D na circulação.

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Modelo 2 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Explorando um pouco mais as paratiroides, vimos em outro post o que seria hipoparatiroisdismo. No lado oposto, temos os casos de hiperparatiroidismo primário, o problema está na glândula, que aumenta a secreção do PTH de forma autônoma (perde a resposta ao feedback) e consequentemente aumenta os níveis de cálcio no sangue, mas isso não é capaz de diminuir a secreção do primeiro. Por sua vez, o hiperparatiroidismo secundário cursa com o aumento da liberação do PTH em resposta a baixos níveis de cálcio ou de vitamina D. O tratamento do hiperparatiroidismo primário e secundário são completamente diferentes.

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É essencial sabermos onde está o problema para pensar na possibilidade de tratamento e qual tratamento, que pode diferir e muito entre si.

Na interpretação dos exames, o endocrinologista vai montando uma linha de raciocínio, encaixando as peças do quebra-cabeças, buscando origem dos distúrbios para propor um tratamento adequado. Ao final desse texto, espero ter juntado pontos de informações e promovido algum conhecimento adicional; ao mesmo tempo, e não menos importante,  gostaria de deixar claro que modulação hormonal (no sentido leigo da expressão) pode alterar eixos que estão em pleno equilíbrio e as reposições hormonais devem ser criteriosas e sempre acompanhadas por um profissional habilitado. Lembrando que a Sociedade Brasileira de Endocrinologia já emitiu uma nota oficial para alertar a população sobre os riscos dessas terapias não cientificamente validadas.

Referência:

  1. Gardner, D. G., Shoback, D. M., & Greenspan, F. S. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical.
Tireoide

Vigilância ativa no câncer de tiroide

Recentemente, ouvi de um professor que temos atualmente uma “geração de mulheres tiroidectomizadas” – submetidas à retirada cirúrgica da tiroide. Esse curiosa e triste constatação em parte é explicada pelo excesso de diagnóstico e de tratamento – sobrediagnóstico e sobretratamento (overdiagnosis e overtreatment).

Conceitos relativamente novos surgem juntamente com esses fenômenos, como prevenção quaternária abordada no post anterior. Ainda sobre câncer de tiroide, nesse post veremos um exemplo de vigilância ativa no câncer de tiroide mais comum: o carcinoma papilífero de tiroide.

Se não diagnosticas ou tratados, 50 a 90% dos carcinomas papilíferos não causarão sintomas ou morte (1). Em estudos de autopsia, os indivíduos que morreram de doenças não tiroidianas, microcarcinomas papilíferos (<10mm) foram detectados em 0,5 a 5,2% das pessoas.

Reconhecendo o comportamento indolente, pela primeira vez a Associação Americana de Tiroide endossou na sua mais nova diretriz a vigilância ativa como alternativa à tiroidectomia total imediata em pacientes selecionados com tumor de baixo risco (2).

Dados de vigilância ativa em câncer de tiroide haviam sido publicados apenas na população japonesa (3). Para avaliar se o comportamento desses tumores também era semelhante em outra população, um grupo de pesquisadores estudou esse tipo de câncer na população americana. A cinética do crescimento (probabilidade, velocidade, magnitude) do carcinoma papilífero de baixo risco (tumor ≤1,5 cm e restrito a tiroide) foi estudada em 291 pacientes que não foram submetidos à cirurgia de tiroidectomia, mas acompanhados de forma ativa com radiologistas experientes em um hospital de referência nos EUA (4).

O exame de ultrassom foi realizado a cada 6 meses por dois anos e posteriormente a cada ano.

O crescimento do tumor que foi considerado significativo se houvesse aumento em ≥ 0,3 cm no seu maior diâmetro ou > 50% do seu volume.

Resultados do estudo:

Um total de 291 pacientes foram incluídos no estudo, destes 75,3% mulheres eram mulheres e a média de idade foi de  51 anos. Esses pacientes foram observados durante uma média de 2 anos (mínimo de 6 meses);

Do universo de 291 pacientes estudados, foi observado que:

  • Em 7 pacientes (2,4%), o volume do tumor não pode ser adequadamente calculado
  • O tumor aumentou em ≥ 0,3 cm em 11 (3,8%)

Em 284 pacientes o volume do tumor foi avaliado, cujos resultados foram:

  • Em 36 pacientes (12,7%) o volume do tumor aumentou em > 50%
  • Em 229 (80,6%) o volume do tumor permaneceu estável
  • Em 19 pacientes (6,7%) o volume do tumor diminuiu em > 50%
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Cinética de crescimento do carcinoma papilífero de tiroide. Modificado de Tuttle e col.

O aumento do volume em 50% precedeu o aumento de 0,3cm no maior diâmetro.

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Cinética do volume do tumor papilífero de tiroide

Dos tumores que apresentaram crescimento, o padrão foi de crescimento exponencial clássico, com duplicação do volume do tumor a cada 2,2 anos.

Não foi observada metástase regional ou à distância durante o tempo do estudo.

Pacientes com idade <50 anos tiveram maior chance de crescimento do tumor.

Até o momento da publicação dos dados:

  • 279 (95,9%) pacientes permaneceram sob vigilância ativa
  • 5 (1,7%) pacientes escolheram fazer cirurgia mesmo sem crescimento do tumor
  • 2  (1,7%) perderam seguimento
  • 5 (1,7%) submeteram-se à cirurgia de tiroidectomia por aumento do tumor.

Discussão e conclusões

Os carcinomas papilíferos de tiroide aumentarão de tamanho apenas em 10 a 15% dos pacientes, sendo a probabilidade de crescimento 6 meses de 2,5% em 2 anos e 12,1% em 5 anos, confirmando dados da população japonesa previamente publicados.

Os autores reconhecem como limitação da reprodutibilidade do estudo, a disponibilidade (ou a falta de) uma equipe de radiologistas experientes que façam parte da equipe médica responsável pelo acompanhamento do câncer de tiroide.

Concluem que a taxa de crescimento de tumores papilífero ≤1,5 cm é baixa.

Como o número de tumores papilíferos descobertos continuam a crescer (epidemia de diagnóstico), faz-se necessária novas estratégias para evitar o sobretratamento de tumores sem crescimento ou sintomas, não perdendo de vista a pequena percentagem de tumores que crescem ao longo do tempo. Estudos adicionais poderão ajudar a determinar o significado clínico do discreto crescimento desses tumores e refinar os limites para intervenção.

Mais recentemente, o grupo japonês publicou resultados da observação de 10 anos dos casos de microcarcinoma papilífero (<10mm) em 1235 pacientes, e apenas  8% e 3,8% dos dos pacientes mostraram aumento do tumor em ≥3 mm e aparecimento de metástases em linfonodos, respectivamente. Os microcarcinomas tiveram menor probabilidade de crescimento em pacientes mais idosos (≥60 anos), com isso concluíram que a vigilância ativa pode ser o tratamento de primeira linha para microcarcinomas de baixo risco e os pacientes mais idosos são os melhores candidatos para vigilância ativa (5).

Sobre a vigilância ou observação ativa

A vigilância ativa é também conhecida na área da urologia ao se tratar de câncer de próstata, que tem um comportamento semelhante ao câncer papilífero de tiroide de baixo risco.

Acredito que  condições para uma vigilância ativa ainda estão longe de ser realidade no nosso meio, mas mais publicações de estudos que observaram o crescimento de tumores indolentes amplia o conhecimento da história natural desses, levantando a possibilidade de intervenção sem urgências ou mesmo de uma não-intervenção no futuro.

Quem sabe esses resultados contribuam para reduzir danos da de intervenções desnecessárias ou pelo menos diminuir a ansiedade por parte de médicos, pacientes e familiares frente ao diagnóstico desse tipo de câncer de tiroide.

Atualizado em 16/01/2018

Referências bibliográficas

  1. VACCARELLA, S. et al. Worldwide Thyroid-Cancer Epidemic? The Increasing Impact of Overdiagnosis. N Engl J Med, 375, n. 7, p. 614-7, Aug 2016. ISSN 1533-4406.
  2. HAUGEN, B. R. et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid, 26, n. 1, p. 1-133, Jan 2016. ISSN 1557-9077.
  3. ITO, Y.; MIYAUCHI, A.; ODA, H. Low-risk papillary microcarcinoma of the thyroid: A review of active surveillance trials. Eur J Surg Oncol, Mar 2017. ISSN 1532-2157.
  4. TUTTLE, R. M.  et al. Natural History and Tumor Volume Kinetics of Papillary Thyroid Cancers During Active Surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, Aug 2017. ISSN 2168-619X.
  5. MIYAUCHI, A.; ITO, Y.; ODA, H. Insights into the Management of Papillary Microcarcinoma of the Thyroid. Thyroid, v. 28, n. 1, p. 23-31, Jan 2018. ISSN 1557-9077. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28629253 >.